Identification of pathogenesis, and development of therapeutic method for ossification of posterior longitudinal ligament recognized among inherited FGF23-related hypophosphatemic rickets/osteomalacia

遗传性 FGF23 相关低磷血症佝偻病/骨软化症后纵韧带骨化的发病机制鉴定及治疗方法开发

基本信息

批准号：
21K09293
负责人：
伊東伸朗
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

遺伝性FGF23関連低リン血症性くる病のうちPHEX変異によるX染色体連鎖性低リン血症性くる病（以下XLH）、およびDMP1/ENPP1変異による常染色体潜性低リン血症性くる病1,2（以下ARHR1,2）は脊柱靱帯骨化症や関節周囲の腱付着部症を惹起するがその機序は未解明である。本検討では臨床、基礎研究を介して同疾患での異所性骨化の機序を明らかとし将来の治療法開発に繋げることを目的とする。(臨床研究)　XLH25名で後縦靱帯骨化症の頻度が32％（本邦一般人口 2－4％）と上昇していることを報告。Kato H, Ito N.J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:e3682-e3692.またXLH30例で5歳以下での治療介入は歯科合併症の頻度を減らすが、靱帯骨化の程度を改善せず、靱帯骨化は低リン血症によるものではないことを間接的に証明。Kato H, Ito N.J Clin Endocrinol Metab. 2022; Epub ahead of print. PMID: 36524341.ENPP1変異はホモ接合体のみでなく複合ヘテロ/ヘテロ接合体でも後縦靱帯骨化症やびまん性特発性骨増殖症に関連することを2症例で報告。Kato H, Ito N.J Bone Miner Res. 2022;　37:1125-1135.　さらに手術を要した特発性後縦靭帯骨化症50例において前向きにPHEX、DMP1、ENPP1 遺伝子と血中ピロリン酸濃度測定を実施し7例でENPP1 変異ヘテロ接合と血中ピロリン酸濃度低下を確認した。（基礎研究）ENPP1ホモ変異マウス：後縦靱帯骨化症モデルマウスにおいて、遺伝性FGF23関連低リン血症性くる病に共通すると予想されるシグナルの阻害剤を使用し靱帯骨化が予防可能かを検討中。8週間の投与実験を終了し現在結果を解析中。

在遗传性FGF23相关的下磷酸易次中，由pHEx突变引起的X连锁下磷酸rick子，以及乳酸乳酸乳酸乳糖型下磷酸rick鼠1,2（ARHR1,2）是由DMP1/ENPP1突变引起的，是由脊柱链和周围的连接性的骨骼骨化引起的，但是无效的，但是无效的。这项研究旨在通过临床和基础研究发现疾病中异位骨化的机制，并导致未来的治疗发展。（临床研究）报告说，在25名XLH患者中，后纵韧带的骨化频率已增加到32％（日本的总人口的2-4％）。 Kato H，ITO N.J Clin Endocrinol Metab。 2021; 106：e3682-E36922。在另外，在5岁以下的30名XLH患者中进行了干预措施，降低了牙齿并发症的频率，但不能改善韧带骨化程度，并强调证明韧带骨化不是由低磷酸血症引起的。 Kato H，ITO N.J Clin Endocrinol Metab。 2022; Epub在印刷前。 PMID：36524341。在两种情况下，ENPP1突变与纯合子和复合杂合子的后纵韧带的骨化有关。 Kato H，Ito N.J Bone Miner Res。 2022; 37：1125-1135。此外，前瞻性测量了需要手术，PHEX，DMP1，ENPP1基因和血液焦磷酸盐水平的特发性后纵韧带的50例骨化病例，7例证实ENPP1突变的杂合性和血液磷酸血液磷酸盐水平的降低。（基础研究）ENPP1同源物小鼠：在后纵向韧带骨化的小鼠模型中，我们目前正在研究是否使用遗传性FGF23与遗传性FGF23相关性低磷酸盐症的信号抑制剂可以预防韧带骨化。为期8周的管理实验已经完成，目前正在分析结果。

项目成果

期刊论文数量（67）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Effect of conventional treatment on dental complications and ectopic ossifications among 30 adults with XLH.

常规治疗对 30 名 XLH 成人牙齿并发症和异位骨化的影响。

DOI：
10.1210/clinem/dgac732
发表时间：
2022
期刊：
J Clin Endocrinol Metab
影响因子：
0
作者：
Kato H;Okawa R;Ogasawara T;Hoshino Y;Hidaka N;Koga M;Kinoshita Y;Kobayashi H;Taniguchi Y;Fukumoto S;Nangaku M;Makita N;Hoshi K;Nakano K;Ito N.
通讯作者：
Ito N.

Clinical performance of a novel chemiluminescent enzyme immunoassay for FGF23

DOI：
10.1007/s00774-021-01250-1
发表时间：
2021-07-13
期刊：
JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM
影响因子：
3.3
作者：
Ito, Nobuaki;Kubota, Takuo;Fukumoto, Seiji
通讯作者：
Fukumoto, Seiji

Assessment of Ossification of the Spinal Ligaments in 10 Acromegaly Patients

10 例肢端肥大症患者脊柱韧带骨化的评估

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
AZURIN EDELYN S.;YAMAMOTO NORIO;HAYASHI KATSUHIRO;TAKEUCHI AKIHIKO;MIWA SHINJI;IGARASHI KENTARO;HIGUCHI TAKASHI;YONEZAWA HIROTAKA;MORINAGA SEI;ASANO YOHEI;SAITO SHIRO;TSUCHIYA HIROYUKI;星野良朋
通讯作者：
星野良朋

多彩な症状を呈する低ホスファターゼ症への酵素補充療法の効果

酶替代疗法对具有多种症状的低磷酸酯酶症的影响