Identification of pathogenesis, and development of therapeutic method for ossification of posterior longitudinal ligament recognized among inherited FGF23-related hypophosphatemic rickets/osteomalacia

遗传性 FGF23 相关低磷血症佝偻病/骨软化症后纵韧带骨化的发病机制鉴定及治疗方法开发

• 批准号: 21K09293
• 负责人: 伊東 伸朗
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09293/
• 关键词: 後縦靭帯骨化症; 異所性骨化症; FGF23; インピンジメント症候群; ピロリン酸; X染色体連鎖性低リン血症性くる病; 常染色体潜性低リン血症性くる病; 変形性関節症; くる病; 低リン血症

遺伝性FGF23関連低リン血症性くる病のうちPHEX変異によるX染色体連鎖性低リン血症性くる病（以下XLH）、およびDMP1/ENPP1変異による常染色体潜性低リン血症性くる病1,2（以下ARHR1,2）は脊柱靱帯骨化症や関節周囲の腱付着部症を惹起するがその機序は未解明である。本検討では臨床、基礎研究を介して同疾患での異所性骨化の機序を明らかとし将来の治療法開発に繋げることを目的とする。(臨床研究)　XLH25名で後縦靱帯骨化症の頻度が32％（本邦一般人口 2－4％）と上昇していることを報告。Kato H, Ito N.J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:e3682-e3692.またXLH30例で5歳以下での治療介入は歯科合併症の頻度を減らすが、靱帯骨化の程度を改善せず、靱帯骨化は低リン血症によるものではないことを間接的に証明。Kato H, Ito N.J Clin Endocrinol Metab. 2022; Epub ahead of print. PMID: 36524341.ENPP1変異はホモ接合体のみでなく複合ヘテロ/ヘテロ接合体でも後縦靱帯骨化症やびまん性特発性骨増殖症に関連することを2症例で報告。Kato H, Ito N.J Bone Miner Res. 2022;　37:1125-1135.　さらに手術を要した特発性後縦靭帯骨化症50例において前向きにPHEX、DMP1、ENPP1 遺伝子と血中ピロリン酸濃度測定を実施し7例でENPP1 変異ヘテロ接合と血中ピロリン酸濃度低下を確認した。（基礎研究）ENPP1ホモ変異マウス：後縦靱帯骨化症モデルマウスにおいて、遺伝性FGF23関連低リン血症性くる病に共通すると予想されるシグナルの阻害剤を使用し靱帯骨化が予防可能かを検討中。8週間の投与実験を終了し現在結果を解析中。

The genetic FGF23 is associated with X-linked hypochondriac disease (XLH), DMP1/ENPP1 variant, autosomal latent hypochondriac disease 1, 2 (ARHR1,2), spinal ossification, periarticular tendinopathy, and the underlying mechanisms are not yet understood. This study aims to clarify the mechanism of heterosexual ossification in patients with the same disease through clinical and basic research and to develop new therapies for the disease. (Clinical study) The frequency of ossification in 25 XLH patients was 32%(2-4% of the general population) and increased. Kato H, Ito N.J Clin Endocrinol Metab. 2021;106:e3682-e3692. XLH30 cases under 5 years of age treatment intervention to reduce the frequency of dental complications, improve the degree of ossification, ossification and hypothermia, and other indirect evidence. Kato H, Ito N.J Clin Endocrinol Metab. 2022; Epub ahead of print. PMID: 36524341.ENPP1 Report of 2 cases of association between post-mortem ossification and idiopathic osteogenesis in heterozygotes Kato H, Ito N.J Bone Miner Res. 2022; 37:1125-1135. 50 cases of special post-operative ossification were confirmed by PHEX, DMP1, ENPP1 and blood acid concentration determination. (Basic research) ENPP1 is a novel approach to the study of the use of inhibitors for the prevention of posthesimal ossification associated with hypoglycemic diseases. 8 weeks of investment and implementation are over and the results are now being analyzed.

项目成果

Clinical performance of a novel chemiluminescent enzyme immunoassay for FGF23

• DOI: 10.1007/s00774-021-01250-1
• 发表时间: 2021-07-13
• 期刊: JOURNAL OF BONE AND MINERAL METABOLISM
• 影响因子: 3.3
• 作者: Ito, Nobuaki;Kubota, Takuo;Fukumoto, Seiji
• 通讯作者: Fukumoto, Seiji

多彩な症状を呈する低ホスファターゼ症への酵素補充療法の効果

酶替代疗法对具有多种症状的低磷酸酯酶症的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 生田国大;酒井智久;小池宏;伊藤鑑;今釜史郎;西田佳弘;伊東伸朗
• 通讯作者: 伊東伸朗

Effect of conventional treatment on dental complications and ectopic ossifications among 30 adults with XLH.

常规治疗对 30 名 XLH 成人牙齿并发症和异位骨化的影响。

• DOI: 10.1210/clinem/dgac732
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Clin Endocrinol Metab
• 作者: Kato H;Okawa R;Ogasawara T;Hoshino Y;Hidaka N;Koga M;Kinoshita Y;Kobayashi H;Taniguchi Y;Fukumoto S;Nangaku M;Makita N;Hoshi K;Nakano K;Ito N.
• 通讯作者: Ito N.

Assessment of Ossification of the Spinal Ligaments in 10 Acromegaly Patients

10 例肢端肥大症患者脊柱韧带骨化的评估

• 发表时间: 2022
• 作者: AZURIN EDELYN S.;YAMAMOTO NORIO;HAYASHI KATSUHIRO;TAKEUCHI AKIHIKO;MIWA SHINJI;IGARASHI KENTARO;HIGUCHI TAKASHI;YONEZAWA HIROTAKA;MORINAGA SEI;ASANO YOHEI;SAITO SHIRO;TSUCHIYA HIROYUKI;星野良朋
• 通讯作者: 星野良朋

A Mild Case of Autosomal Recessive Osteopetrosis Masquerading as the Dominant Form Involving Homozygous Deep Intronic Variations in the CLCN7 Gene.

• DOI: 10.1007/s00223-022-00988-8
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: CALCIFIED TISSUE INTERNATIONAL
• 影响因子: 4.2
• 作者: Hofstaetter, Jochen G.;Atkins, Gerald J.;Kato, Hajime;Kogawa, Masakazu;Blouin, Stephane;Misof, Barbara M.;Roschger, Paul;Evdokiou, Andreas;Yang, Dongqing;Solomon, Lucian B.;Findlay, David M.;Ito, Nobuaki
• 通讯作者: Ito, Nobuaki