DNA損傷応答に着目した機能喪失スクリーニングによる前立腺癌の新規治療法の開発

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複数の前立腺癌細胞株（CWR22Rv1, DU145, LNCaP）を用いた機能喪失スクリーニングの結果、機能喪失によりPARP阻害剤に対する感受性が増強する遺伝子の候補として、False Discovery Rate < 0.1を満たすものは延べ9種類の遺伝子であった。これらの中には既にPARPとの合成致死性が既知であるEDC4やRNASEH2Cも含まれていた。上位200遺伝子を対象としてGene Ontology解析を行うと、相同組み換え修復よりも塩基除去修復がより濃縮されていた。逆に機能喪失によりPARP阻害剤に耐性となる遺伝子の候補として、False Discovery Rate < 0.1を満たすものは延べ29種類の遺伝子であった。これらの中には前立腺癌の発生や進展に関連していると知られているTP53やPTENも含まれていた。上記のスクリーニングにより得られた候補遺伝子のうち、前立腺癌組織において一定頻度で機能不全がみられるもの、または阻害剤が存在するものに特に着目し、前立腺癌細胞株を用いて個別に機能抑制を行い、PARP阻害剤に対する感受性が変化するか検証した。一部の遺伝子では機能喪失スクリーニングの結果通り、PARP阻害剤感受性が有意に増強した。一方、機能喪失スクリーニングの結果と異なり、機能抑制を行ってもPARP阻害剤感受性に変化が見られない遺伝子も複数存在した。同一のsgRNAでも細胞株によってノックアウト効率が異なることを示唆する結果が得られた。