The effect of steroid for calcineurin inhibitors nephrotoxicity in kidney transplant recipients

类固醇对肾移植受者钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性的影响

• 批准号: 21K09414
• 负责人: 田邉 起
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09414/
• 关键词: 腎移植; 薬剤腎毒性; カルシニューリン阻害薬; ステロイド; バイオマーカー

腎移植後の長期成績の向上にはカルシニューリン阻害薬（CNI）による慢性腎毒性の克服が必要である。これまでのCNI腎毒性の概念は腎細動脈の中膜平滑筋の硝子様変化による血管毒性とされており、これにより腎の間質線維化や尿細管委縮が始まり移植腎機能低下を起こすと考えられていた。この動脈硝子化に代表される血管内皮細胞変化が慢性腎毒性のマーカーとされてきたが、尿細管や間質の上皮細胞系に注目したマーカーが必要である。近年CNIによる炎症性サイトカインの産生の誘導が指摘されており、慢性炎症のメカニズムのひとつであるNF-κB経路とSTAT3経路の活性化が相乗的に起こる炎症増幅回路の活性化が関与している可能性がある。一方で、免疫抑制剤の一つであるステロイドには抗炎症作用があり、CNIよる炎症性サイトカイン産生誘導を抑制している可能性がある。よって本研究の目的は尿細管間質においてCNI腎毒性をステロイドが軽減しているかを検索し、さらに新規バイオマーカーの開発に取り組むことである。まずステロイドがCNIによる腎毒性に良い影響を及ぼすかを臨床データおよび経時的な移植腎組織より解析した。当院の腎移植患者でステロイドが継続されている群と、ステロイドを早期に中止した群で、移植腎サンプルの見直しを行った。Periodic acid-Schiff stain（PAS）染色を用いて、これらの細動脈の硝子化を国際基準であるBanff分類のAlternate quantitative scoring for Hyaline Arteriolar Thickening（aahスコア）で3段階に分けて評価した。現段階でステロイド中止群においてCNI毒性が有意に高い結果がでている。この結果はステロイドが慢性腎毒性を抑制する可能性を示す重要な知見である。

The long-term development of renal transplantation is essential to overcome chronic nephrotoxicity. The concept of CNI nephrotoxicity is based on the study of renal vascular toxicity, renal interstitial maintenance, urinary tubule contraction, and renal dysfunction. This represents the development of vascular endothelial cells in chronic nephrotoxicity, and the development of epithelial cells in the urine tubule. In recent years, the induction of inflammatory cytokines in CNI has been suspected, and the activation of NF-κB pathway and STAT3 pathway in chronic inflammation has been suspected to be related to the activation of inflammatory amplification pathway. On the one hand, there is a possibility that one of the immunosuppressants has an anti-inflammatory effect and inhibits the induction of inflammatory inflammation by CNI. The aim of this study is to investigate the development of renal tubule interstitial CNI nephrotoxicity and to develop new mechanisms for its development. The renal toxicity effect of CNI and the renal transplantation tissue analysis of CNI were analyzed. When kidney transplant patients in hospitals are treated, they are treated early, and kidney transplant patients are treated straight. Periodic acid-Schiff stain (PAS) staining is used in the international standard of alternative quantitative scoring for Hyaline Arteriolar Thickening (aah). At the present stage, the toxicity of CNI is intentionally high, and the result is high. The results show important insights into the possibility of inhibiting chronic nephrotoxicity.

项目成果

ステロイドによるカルシニューリン阻害剤腎毒性進行抑制効果の検討

检查类固醇在抑制钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性进展中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 岩原 直也;堀田 記世彦;田邉 起;高田 祐輔;樋口 はるか;佐々木 元;岩見 大基;篠原 信雄
• 通讯作者: 篠原 信雄

生体腎移植におけるドナー年齢別の薬剤性腎障害の検討

活体肾移植中不同供者年龄的药物性肾损伤检查

• 发表时间: 2022
• 作者: 高田祐輔;田邉起;閑仁志朗;原田理予;相澤翔吾;氏橋一紘;三浪圭太;原田浩;田中博
• 通讯作者: 田中博

Prevention of the progression in chronic calcineurin inhibitors nephrotoxicity via steroid’s anti-inflammatory effects

通过类固醇的抗炎作用预防慢性钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性的进展

• 发表时间: 2022
• 作者: N Iwahara;K Hotta;Y Tanaka;I Takahashi;R Hasebe;H Okada;T Tsuji;Y Takada;H Higuchi;H Sasaki;T Tanabe;D Iwami;N Shinohara;M Murakami
• 通讯作者: M Murakami

ステロイドによるCNI腎毒性進行抑制効果の検討

检查类固醇抑制 CNI 肾毒性进展的效果

• 发表时间: 2022
• 作者: 岩原 直也;堀田 記世彦;田邉 起;高田 祐輔;樋口 はるか;佐々木 元;篠原 信雄
• 通讯作者: 篠原 信雄