抗癌剤耐性前立腺癌のゲノム不安定性の解析と合成致死を利用した新規治療戦略

去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）に対する有効な治療は少なく、新規抗癌剤カバジタキセル等も近年使用され始めているが、その生命予後延長効果は数か月程度である。DNA損傷応答関連遺伝子は種々の癌で発がんならびに難治性との関連を認め、PARP阻害剤が前立腺癌の新規治療薬として注目されているが、欧米における実臨床では既に耐性化が問題となっている。本研究では、抗癌剤耐性前立腺癌細胞株においてクロマチン不安定性を認めることに着目し、前立腺癌臨床検体の解析からDNA損傷応答との合成致死を利用した新規治療戦略を追求することを目的とした。昨年はカバジタキセル耐性前立腺癌モデル細胞株細胞の遺伝子発現プロファイルをゲルビーズ法を用いたシングルセルRNAシーケンシングで解析した。その結果DNA修復経路のリモデリングが同定され、カバジタキセル耐性との関与が示唆された。さらに申請者は当施設で確立したバイオインフォマティクスによる独自の薬剤スクリーニング手法を応用し、カバジタキセル耐性CRPC細胞株DU145CR,PC3CRのマイクロアレイデータを用いて、in silicoにて化合物スクリーニング（Connectivity map analysis）を行った。その結果、3種の薬剤において抗癌剤耐性前立腺癌の遺伝子プロファイルを、抗癌剤感受性の遺伝子プロファイルへ再プログラム化する作用を持つことを見出した。

去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）に対する有効な治療は少なく、新規抗癌剤カバジタキセル等も近年使用され始めているが、その生命予後延長効果は数か月程度である。DNA損傷応答関連遺伝子は種々の癌で発がんならびに難治性との関連を認め、PARP阻害剤が前立腺癌の新規治療薬として注目されているが、欧米における実臨床では既に耐性化が問題となっている。本研究では、抗癌剤耐性前立腺癌細胞株においてクロマチン不安定性を認めることに着目し、前立腺癌臨床検体の解析からDNA損傷応答との合成致死を利用した新規治療戦略を追求することを目的とした。昨年はカバジタキセル耐性前立腺癌モデル細胞株細胞の遺伝子発現プロファイルをゲルビーズ法を用いたシングルセルRNAシーケンシングで解析した。その結果DNA修復経路のリモデリングが同定され、カバジタキセル耐性との関与が示唆された。さらに申請者は当施設で確立したバイオインフォマティクスによる独自の薬剤スクリーニング手法を応用し、カバジタキセル耐性CRPC細胞株DU145CR,PC3CRのマイクロアレイデータを用いて、in silicoにて化合物スクリーニング（Connectivity map analysis）を行った。その結果、3種の薬剤において抗癌剤耐性前立腺癌の遺伝子プロファイルを、抗癌剤感受性の遺伝子プロファイルへ再プログラム化する作用を持つことを見出した。