抗癌剤耐性前立腺癌のゲノム不安定性の解析と合成致死を利用した新規治療戦略

抗癌药物耐药性前列腺癌的基因组不稳定性分析和利用合成致死的新治疗策略

基本信息

批准号：
21K09436
负责人：
本郷周
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）に対する有効な治療は少なく、新規抗癌剤カバジタキセル等も近年使用され始めているが、その生命予後延長効果は数か月程度である。DNA損傷応答関連遺伝子は種々の癌で発がんならびに難治性との関連を認め、PARP阻害剤が前立腺癌の新規治療薬として注目されているが、欧米における実臨床では既に耐性化が問題となっている。本研究では、抗癌剤耐性前立腺癌細胞株においてクロマチン不安定性を認めることに着目し、前立腺癌臨床検体の解析からDNA損傷応答との合成致死を利用した新規治療戦略を追求することを目的とした。昨年はカバジタキセル耐性前立腺癌モデル細胞株細胞の遺伝子発現プロファイルをゲルビーズ法を用いたシングルセルRNAシーケンシングで解析した。その結果DNA修復経路のリモデリングが同定され、カバジタキセル耐性との関与が示唆された。さらに申請者は当施設で確立したバイオインフォマティクスによる独自の薬剤スクリーニング手法を応用し、カバジタキセル耐性CRPC細胞株DU145CR,PC3CRのマイクロアレイデータを用いて、in silicoにて化合物スクリーニング（Connectivity map analysis）を行った。その結果、3種の薬剤において抗癌剤耐性前立腺癌の遺伝子プロファイルを、抗癌剤感受性の遺伝子プロファイルへ再プログラム化する作用を持つことを見出した。

持续性前列腺癌（CRPC）几乎没有有效的治疗方法，近年来，新的抗癌药物kabajitaxel也已经开始使用，但是它在延长寿命预后的有效性仅几个月。与DNA损伤反应有关的基因与各种癌症中的致癌作用和难治性有关，而PARP抑制剂作为前列腺癌的新疗法引起了人们的关注，但抗药性已经成为欧洲和美国实际临床实践中的一个问题。这项研究的重点是检测抗癌药物抗药性前列腺癌细胞系中的染色质不稳定性，并旨在采用一种新的治疗策略，该策略利用合成致死性，并通过分析临床前列腺癌标本的DNA损伤反应。去年，使用凝胶珠方法通过单细胞RNA测序分析了抗Cabajitaxel前列腺癌模型细胞系的细胞细胞系的基因表达谱。结果确定了DNA修复途径的重塑，表明它参与了Cabajitaxel耐药性。此外，申请人使用在我们的设施上建立的生物信息学应用了独特的药物筛查技术，并使用耐Cabajitaxel耐药的CRPC细胞系DU145CR和PC3CR的微阵列数据进行了复合筛选（连接图分析）。结果，发现三种药物具有将抗癌药物抗药性前列腺癌的遗传特征重编程为抗癌药物敏感遗传概况的作用。