MED12変異(+)と(-)子宮筋腫の異種移植モデルを用いた治療効果の検討

使用 MED12 突变体 (+) 和 (-) 子宫肌瘤异种移植模型检查治疗效果

• 批准号: 21K09495
• 负责人: 佐藤 俊
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09495/
• 关键词: 子宮筋腫; MED12変異; 異種移植モデル; 選択的プロゲステロン受容体調整剤; 選択的プロゲステロン受容体調節剤

子宮筋腫は良性腫瘍だが罹患率が高く，根治には子宮摘出等の外科的処置が必要なため看過できない。子宮温存に有効な薬剤には選択的プロゲステロン（P）受容体調整剤のウリプリスタル酢酸（UPA）があるが，実用化されている欧米ではその効果に個人差が報告されている。子宮筋腫はドライバー変異である MED12変異の有無により2つのサブタイプ（変異を有する MED12(+)筋腫と有しない MED12(-)筋腫）に分類される。最近，これらの筋腫サブタイプ間では腫瘤を構成する平滑筋細胞（SMC）と線維芽細胞（FB）の比率が異なることが判明した。また，SMC と FB は性ホルモンの感受性が異なるため，筋腫サブタイプでは UPA の効果が異なると予想される。これらのことから UPA 効果の個人差に患者が有する筋腫サブタイプの差異が関わる可能性が考えられた。そこで，本研究では異種移植モデルを用いてサブタイプの違いによる UPA 効果の差異について検討する。令和3年度はⅠ）異種移植モデルによる MED12(+)筋腫・MED12(-)筋腫における UPA の作用機序の解析において，子宮筋腫細胞を重度免疫不全マウスの腎被膜下に移植し，エストロゲン（E）・P投与により移植細胞の増殖を促し，腫瘤を形成させる異種移植モデルを確立した。令和4年度は確立した異種移植モデルを用いて UPA 投与による効果を組織学的に検証した。その結果，MED12(+)筋腫においては全検体で，UPA 添加により腫瘤体積が減少し，膠原線維が増加し，SMC 比が低下した。一方，MED12(-)筋腫においては7割の検体では MED12(+)筋腫と同傾向であったが，残り3割の検体では E・P の感受性が低く，UPA の影響がみられなかった。現在，UPA の作用機序の解明のために RNA-seq によるトランスクリプトーム解析を実施している。

The incidence of uterine tendon swelling and benign swelling is high, and surgical treatment such as radical hysterectomy is necessary. There are many effective pharmaceutical agents for uterine tenderness, such as progesterone (P) receptor modifier and uprusitol acid (UPA), and personal differences in the effectiveness of the application are reported. Uterine muscle swelling is classified as MED 12(+) muscle swelling, MED12(-) muscle swelling. Recently, it has been found that the ratio of smooth muscle cells (SMC) to vascular buds (FB) in the formation of tumors is different. The sensitivity of SMC and FB is different, and the sensitivity of UPA is different. The likelihood of a difference in the outcome of UPA is examined. Therefore, this study examines the differences in UPA effects between xenografts and UPA. In 2003 and 2004, I) Analysis of UPA action mechanism in xenotransplantation, MED12 (+) tendon, MED12 (-) tendon, severe immunodeficiency of uterine tendon cells, subrenal capsule transplantation, tumor growth promotion, xenotransplantation and tumor formation were established. In 2014, it was established that the effects of UPA injection using xenograft implants have been histologically verified. As a result, MED12 (+) tendon tumors were completely intact, tumor volume decreased, collagen scar size increased, and SMC ratio decreased with UPA addition. On the one hand, MED12(-) muscle swelling is the same as MED12(+) muscle swelling, and the sensitivity of E·P is low. The effect of UPA is very low. Now, the mechanism of UPA action is explained by RNA-seq, and the analysis of UPA action is implemented.

项目成果

Transcriptome and histopathological comparisons between MED12 mutation-positive and -negative uterine fibroids

MED12突变阳性和阴性子宫肌瘤之间的转录组和组织病理学比较

• 发表时间: 2021
• 作者: Maekawa Ryo;Sato Shun;Tamehisa Tetsuro;Sakai Takahiro;Okada Maki;Shimizu Natsuko;Shirafuta Yuichiro;Mihara Yumiko;Tamura Isao;Taketani Toshiaki;Tamura Hiroshi;Sugino Norihiro
• 通讯作者: Sugino Norihiro

子宮筋腫のサブタイプ予測プログラム、予測方法および予測装置

子宫肌瘤亚型预测程序、预测方法及预测装置

• 发表时间: 2021

子宮筋腫の異種移植モデルを用いたSPRM の効果の検討

使用子宫肌瘤异种移植模型检查 SPRM 的效果

• 发表时间: 2023
• 作者: 丸喜明;筆宝義隆;松川仁登美;佐藤 俊，爲久 哲郎，坂井 宜裕，前川 亮，杉野 法広
• 通讯作者: 佐藤 俊，爲久 哲郎，坂井 宜裕，前川 亮，杉野 法広

Different DNA methylome, transcriptome, and histological features in uterine leiomyomas with and without MED12 mutations

具有和不具有 MED12 突变的子宫肌瘤中不同的 DNA 甲基化组、转录组和组织学特征

• 发表时间: 2022
• 作者: 池崎みどり;西辻和親;眞鍋史乃;内村健治;伊藤幸成;井原 義人;T.Tamehisa，R.Maekawa，S.Sato，T.Sakai，Y.Mihara，T.Taketan，H.Tamura，N.Sugino
• 通讯作者: T.Tamehisa，R.Maekawa，S.Sato，T.Sakai，Y.Mihara，T.Taketan，H.Tamura，N.Sugino

子宮平滑筋腫におけるMED12変異の有無によるDNAメチローム、トランスクリプトームおよび組織学的特徴の差異

DNA 甲基化组、转录组和组织学特征的差异取决于子宫肌瘤中是否存在 MED12 突变

• 发表时间: 2022
• 作者: 古江 明子;伊藤 義也;本田 雅子;服部 響子;関口 和企;山下 敦;長田 真由子;田邊 美奈;細野 加奈子;畑中 公;馬嶋 正隆;加藤 一喜;天野 英樹;爲久 哲郎，前川 亮，佐藤 俊，坂井 宜裕，三原 由実子，竹谷 俊明，田村 博史，杉野 法広
• 通讯作者: 爲久 哲郎，前川 亮，佐藤 俊，坂井 宜裕，三原 由実子，竹谷 俊明，田村 博史，杉野 法広