MED12変異(+)と(-)子宮筋腫の異種移植モデルを用いた治療効果の検討

使用 MED12 突变体 (+) 和 (-) 子宫肌瘤异种移植模型检查治疗效果

基本信息

批准号：
21K09495
负责人：
佐藤俊
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

子宮筋腫は良性腫瘍だが罹患率が高く，根治には子宮摘出等の外科的処置が必要なため看過できない。子宮温存に有効な薬剤には選択的プロゲステロン（P）受容体調整剤のウリプリスタル酢酸（UPA）があるが，実用化されている欧米ではその効果に個人差が報告されている。子宮筋腫はドライバー変異である MED12変異の有無により2つのサブタイプ（変異を有する MED12(+)筋腫と有しない MED12(-)筋腫）に分類される。最近，これらの筋腫サブタイプ間では腫瘤を構成する平滑筋細胞（SMC）と線維芽細胞（FB）の比率が異なることが判明した。また，SMC と FB は性ホルモンの感受性が異なるため，筋腫サブタイプでは UPA の効果が異なると予想される。これらのことから UPA 効果の個人差に患者が有する筋腫サブタイプの差異が関わる可能性が考えられた。そこで，本研究では異種移植モデルを用いてサブタイプの違いによる UPA 効果の差異について検討する。令和3年度はⅠ）異種移植モデルによる MED12(+)筋腫・MED12(-)筋腫における UPA の作用機序の解析において，子宮筋腫細胞を重度免疫不全マウスの腎被膜下に移植し，エストロゲン（E）・P投与により移植細胞の増殖を促し，腫瘤を形成させる異種移植モデルを確立した。令和4年度は確立した異種移植モデルを用いて UPA 投与による効果を組織学的に検証した。その結果，MED12(+)筋腫においては全検体で，UPA 添加により腫瘤体積が減少し，膠原線維が増加し，SMC 比が低下した。一方，MED12(-)筋腫においては7割の検体では MED12(+)筋腫と同傾向であったが，残り3割の検体では E・P の感受性が低く，UPA の影響がみられなかった。現在，UPA の作用機序の解明のために RNA-seq によるトランスクリプトーム解析を実施している。

子宫肌瘤是良性肿瘤，但发病率很高，治愈需要手术手术，例如子宫切除术，因此不能忽略它。有效的子宫保存的药物是选择性孕酮（P）受体调节剂尿液乙酸（UPA），但在欧洲和美国，据报道其影响与个体不同。子宫肌瘤分为两种亚型（具有突变的Med12（+）肌瘤和无突变的Med12（ - ）肌瘤），它们是驱动器突变。最近，已经发现，构成这些肌瘤亚型之间质量的平滑肌细胞（SMC）和成纤维细胞（FB）的比率。此外，由于SMC和FB具有不同的性激素敏感性，因此预计UPA的效果在肌瘤亚型中会有所不同。这些发现表明，UPA效应的个体差异可能与患者具有的肌瘤亚型差异有关。因此，在这项研究中，由于使用异种移植模型的亚型差异，我们将检查UPA效应的差异。在2021年，在使用异种移植模型的MED12（+）肌瘤和MED12（ - ）肌瘤中UPA作用机理的分析中，我们建立了一个异种移植模型，其中子宫纤维纤维细胞被植入了严重免疫小鼠的肾胶囊中，并在plastermented complatifected compratife contratife contratife contraints insporting insports frol intraptife insports insports fropers intraptiffiffiffiffifif insports insports in the infly（e）和p升。在2022年，使用已建立的异种移植模型在组织学上检查了UPA给药的有效性。结果，在所有标本中，在Med12（+）肌瘤中，添加UPA降低了质量体积，胶原纤维增加，SMC比降低。另一方面，70％的MED12（ - ）肌瘤具有与MED12（+）肌瘤相同的趋势，但其余30％的样品对E.P的敏感性较低，并且没有影响UPA。当前，正在进行RNA-SEQ转录组分析以阐明UPA的作用机理。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Transcriptome and histopathological comparisons between MED12 mutation-positive and -negative uterine fibroids

MED12突变阳性和阴性子宫肌瘤之间的转录组和组织病理学比较

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Maekawa Ryo;Sato Shun;Tamehisa Tetsuro;Sakai Takahiro;Okada Maki;Shimizu Natsuko;Shirafuta Yuichiro;Mihara Yumiko;Tamura Isao;Taketani Toshiaki;Tamura Hiroshi;Sugino Norihiro
通讯作者：
Sugino Norihiro

子宮筋腫のサブタイプ予測プログラム、予測方法および予測装置

子宫肌瘤亚型预测程序、预测方法及预测装置

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

子宮筋腫の異種移植モデルを用いたSPRM の効果の検討

使用子宫肌瘤异种移植模型检查 SPRM 的效果

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
丸喜明;筆宝義隆;松川仁登美;佐藤俊，爲久哲郎，坂井宜裕，前川亮，杉野法広
通讯作者：
佐藤俊，爲久哲郎，坂井宜裕，前川亮，杉野法広

Different DNA methylome, transcriptome, and histological features in uterine leiomyomas with and without MED12 mutations

具有和不具有 MED12 突变的子宫肌瘤中不同的 DNA 甲基化组、转录组和组织学特征

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
池崎みどり;西辻和親;眞鍋史乃;内村健治;伊藤幸成;井原義人;T.Tamehisa，R.Maekawa，S.Sato，T.Sakai，Y.Mihara，T.Taketan，H.Tamura，N.Sugino
通讯作者：
T.Tamehisa，R.Maekawa，S.Sato，T.Sakai，Y.Mihara，T.Taketan，H.Tamura，N.Sugino

子宮平滑筋腫におけるMED12変異の有無によるDNAメチローム、トランスクリプトームおよび組織学的特徴の差異

DNA 甲基化组、转录组和组织学特征的差异取决于子宫肌瘤中是否存在 MED12 突变

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
古江明子;伊藤義也;本田雅子;服部響子;関口和企;山下敦;長田真由子;田邊美奈;細野加奈子;畑中公;馬嶋正隆;加藤一喜;天野英樹;爲久哲郎，前川亮，佐藤俊，坂井宜裕，三原由実子，竹谷俊明，田村博史，杉野法広
通讯作者：
爲久哲郎，前川亮，佐藤俊，坂井宜裕，三原由実子，竹谷俊明，田村博史，杉野法広