甲状腺癌治療のためのRETキナーゼ阻害ペプチドの開発

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多くのチロシンキナーゼ阻害剤が甲状腺がんを含むがんの分子標的療法に用いられている。しかし、その作用機序は非常に似通っており、全く機序の異なる薬剤はほとんどないのが現状である。これまで我々は、甲状腺がんをはじめ複数のがんの発症に関与するRETチロシンキナーゼの活性を、従来の阻害剤とは全く異なるシステインを介した機序により制御できることを明らかにしてきた。本研究では、RETキナーゼをこの新しい機序を介して阻害するペプチドを用い、分子標的療法を開発することを目的としている。これまでに、主に甲状腺がんを引き起こすRET-PTC1、及び既存のATP結合阻害剤が効きにくい遺伝子変異RET（特にゲートキーパー変異を持つRET）に対して、阻害ペプチドの有用性を報告した。本年度は、ゲートキーパー変異を持つRETを発現した細胞の増殖に対する阻害ペプチドの効果を、さらに調べるため、変異RETと阻害ペプチド遺伝子の恒常発現細胞を作製した。発現が十分得られた複数のクローンで、RETの活性の指標である905Yのリン酸化及びRET下流シグナルであるERKのリン酸化が低下していた。その結果、これらの細胞の増殖も抑制されていた。また、これまで阻害ペプチドは、細胞・動物モデルいずれにおいても、発現ベクターを遺伝子導入する方法でその有効性を検討してきた。本研究では、阻害ペプチドを細胞内へ直接投与する方法の検討を継続している。膜透過性ペプチドとの融合により、細胞に直接ペプチドを導入できることが確認でき、細胞内でRETの活性の抑制が認められた。