甲状腺癌治療のためのRETキナーゼ阻害ペプチドの開発

开发用于治疗甲状腺癌的RET激酶抑制肽

• 批准号: 21K09570
• 负责人: 武田 湖州恵
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Chubu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09570/
• 关键词: チロシンキナーゼ; RET; がん; ペプチド

多くのチロシンキナーゼ阻害剤が甲状腺がんを含むがんの分子標的療法に用いられている。しかし、その作用機序は非常に似通っており、全く機序の異なる薬剤はほとんどないのが現状である。これまで我々は、甲状腺がんをはじめ複数のがんの発症に関与するRETチロシンキナーゼの活性を、従来の阻害剤とは全く異なるシステインを介した機序により制御できることを明らかにしてきた。本研究では、RETキナーゼをこの新しい機序を介して阻害するペプチドを用い、分子標的療法を開発することを目的としている。これまでに、主に甲状腺がんを引き起こすRET-PTC1、及び既存のATP結合阻害剤が効きにくい遺伝子変異RET（特にゲートキーパー変異を持つRET）に対して、阻害ペプチドの有用性を報告した。本年度は、ゲートキーパー変異を持つRETを発現した細胞の増殖に対する阻害ペプチドの効果を、さらに調べるため、変異RETと阻害ペプチド遺伝子の恒常発現細胞を作製した。発現が十分得られた複数のクローンで、RETの活性の指標である905Yのリン酸化及びRET下流シグナルであるERKのリン酸化が低下していた。その結果、これらの細胞の増殖も抑制されていた。また、これまで阻害ペプチドは、細胞・動物モデルいずれにおいても、発現ベクターを遺伝子導入する方法でその有効性を検討してきた。本研究では、阻害ペプチドを細胞内へ直接投与する方法の検討を継続している。膜透過性ペプチドとの融合により、細胞に直接ペプチドを導入できることが確認でき、細胞内でRETの活性の抑制が認められた。

The method used to block the thyroid gland in many ways is to prevent the thyroid gland from affecting the thyroid gland. The order of the mechanism of action is very similar to that of the whole system. You need to know that your thyroid gland is a complex disease and that your thyroid gland is sensitive to RET. You need to know that you are not active, and that you are going to block the whole system. You need to know that the system is in good order. The purpose of this study is to introduce the sequence of new mechanisms in this study, such as the prevention and treatment of harmful drugs, the use of molecular methods and molecular methods. The RET-PTC1, the primary thyroid gland, and the existing ATP, combined with the existing RET, are used to prevent the occurrence of RET, and the effectiveness of the report. This year, the RET system is responsible for the growth of the cells. The results show that the cells are not affected. The fruit is blocked. The fruit is blocked. The RET is blocked. The cells are always present. RET activity refers to acidizing and RET dirty acidizing and ERK acidizing. The results showed that the colonization was inhibited and the colonization was inhibited. You can't tell you what to do, and you don't want to know what you're going to do. if you don't know what to do, you can't stop it. In this study, the method of direct intracellular injection was used in this study. in this study, the method of direct intracellular injection was studied. The membrane permeation enzyme fusion assay, the cell transfer assay, and the intracellular RET activity inhibition assay were used to confirm the membrane permeability.