転写因子Runx2の標的遺伝子の同定と骨格形成における機能解析

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間葉系幹細胞は、自己複製能と、骨、軟骨、脂肪、骨格筋、腱や靭帯などへの多分可能を有する体性幹細胞である。骨格系は、未分化間葉系幹細胞から段階的に分化過程が進行し、最終的に正常な組織が形成される。未分化間葉系幹細胞から各種骨格形成細胞への分化は全く異なるファミリーに属する転写因子によって支配されていることが次々と明らかにされ、ショウジョウバエの体節形成遺伝子のひとつRunt-related transcription factor2 (Runx2)が骨芽細胞の分化を支配するマスター遺伝子で、Runx2のノックアウトマウスは骨形成が完全に阻害されることが示された。また、その後の遺伝学的研究成果により、Osterix転写因子がRunx2の下流で働く転写因子であることが明らかにされ、骨形成過程に必須的役割を果たしていることが示された。Runx2およびOsterix転写因子の欠失は強力に骨形成を抑制し、これらの転写因子によって発現制御される標的遺伝子の存在は多数存在するにも関わらず、標的遺伝子のノックアウトマウスでRunx2ノックアウトマウスと同等の表現型を示すものは見つかっていない。したがってRunx2およびOsterix標的遺伝子のなかで、未知の骨格形成に重要な遺伝子の存在が示唆される。本研究ではRunx2とOsterixの標的遺伝子を最新のゲノム編集技術を用いてin vivoでのスクリーニングを行い、その中からこれらの遺伝子導入によって発現誘導された細胞外マトリックス成分SPARC related modular calcium bindingファミリー遺伝子に着目し、骨格形成における遺伝子機能の詳細な解明を行った。