EphA4活性化により生じる高分化型口腔癌メトロノーム化学療法耐性機構の解明

メトロノーム化学療法は、低容量頻回投与のレジュメに基づいて行う。メトロノーム化学療法は多くの施設で行われているにもかかわらず、その耐性機構に関しては不明である。我々は、口腔扁平上皮癌に対して、bleomycin と S-1 を併用した術前メトロノーム化学療法のphase I/II 試験を行い、その化学療法感受性を病理組織学的に検討した。高分化型腫瘍では、抗癌剤感受性が低下していた。高分化型頭頸部扁平上皮癌と低中分化型頭頸部扁平上皮癌の抗癌剤感受性の違いを、TCGA (The Cancer Genome Atlas) を用いた解析により、その説明を試みた。受容体型チロシンキナーゼ EphA4 が高分化型において高発現していた。Upstream regulator analysis を行った結果、EphA4 が高発現している頭頚部扁平上皮癌組織では、mTOR 経路が不活性化し、T 細胞関連遺伝子も抑制されていることが明らかになった。EphA4 ブロッキングペプチド(KYL)を、高分化型口腔扁平上皮癌細胞に暴露したところ、mTOR の活性化を確認した。さらにTCGA を用いた解析から、高分化型腫瘍においては、低中分化型腫瘍と比較して形質細胞様樹状細胞や、CD8 T細胞の浸潤が少なくなっていた。これらのことから、高分化型腫瘍は、低中分化型腫瘍と比較してcold tumor (腫瘍微小環境において、免疫系が排除されている腫瘍）であることが判明した。さらに、KYLと抗癌剤を高分化型口腔扁平上皮癌細胞株に暴露したところ、相乗的に癌細胞が死滅することも観察した。以上のようなメカニズムでEphA4 は高分化型口腔扁平上皮癌のメトロノーム化学療法耐性に関与していることをEuropean Journal of Pharmacology 誌に報告した。

メトロノーム化学療法は、低容量頻回投与のレジュメに基づいて行う。メトロノーム化学療法は多くの施設で行われているにもかかわらず、その耐性機構に関しては不明である。我々は、口腔扁平上皮癌に対して、bleomycin と S-1 を併用した術前メトロノーム化学療法のphase I/II 試験を行い、その化学療法感受性を病理組織学的に検討した。高分化型腫瘍では、抗癌剤感受性が低下していた。高分化型頭頸部扁平上皮癌と低中分化型頭頸部扁平上皮癌の抗癌剤感受性の違いを、TCGA (The Cancer Genome Atlas) を用いた解析により、その説明を試みた。受容体型チロシンキナーゼ EphA4 が高分化型において高発現していた。Upstream regulator analysis を行った結果、EphA4 が高発現している頭頚部扁平上皮癌組織では、mTOR 経路が不活性化し、T 細胞関連遺伝子も抑制されていることが明らかになった。EphA4 ブロッキングペプチド(KYL)を、高分化型口腔扁平上皮癌細胞に暴露したところ、mTOR の活性化を確認した。さらにTCGA を用いた解析から、高分化型腫瘍においては、低中分化型腫瘍と比較して形質細胞様樹状細胞や、CD8 T細胞の浸潤が少なくなっていた。これらのことから、高分化型腫瘍は、低中分化型腫瘍と比較してcold tumor (腫瘍微小環境において、免疫系が排除されている腫瘍）であることが判明した。さらに、KYLと抗癌剤を高分化型口腔扁平上皮癌細胞株に暴露したところ、相乗的に癌細胞が死滅することも観察した。以上のようなメカニズムでEphA4 は高分化型口腔扁平上皮癌のメトロノーム化学療法耐性に関与していることをEuropean Journal of Pharmacology 誌に報告した。