Development of a control method for depth of anesthesia and/or sedation applied to a selective dopamine receptor subtype ligand.

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本研究の目的は、全身麻酔からの覚醒時や静脈内鎮静時には、覚醒遅延や意識レベルの低下により呼吸抑制や上気道閉塞を起こし重篤な肺胞低換気や低酸素血症に陥ることがあるが、今のところ麻酔・鎮静深度を調節しうる有効な薬物はないため、ドパミン神経刺激が意識を覚醒させることが知られていることから、この機序を応用した方法が麻酔・鎮静深度の調節に有効か、行動薬理学的、マイクロダイアリシス法、オプトジェネティクスおよび神経生理学的実験により明確にし、選択的ドパミン（D1-D5）受容体サブタイプのリガンドを用いた新たな麻酔・鎮静深度調節法の開発を目指すことにある。本研究により、どのドパミン神経経路が覚醒と関係しているのか明らかにし、この神経経路を選択的に刺激するドパミン受容体サブタイプのリガンドを用いた新たな麻酔・鎮静深度調節法を開発することを目指す。初年度の研究では、行動薬理学実験として、全身麻酔薬による鎮静や意識消失の指標としてマウスの正向反射の障害や消失をスコア化して測定した。静脈麻酔薬のペントバルビタールは20 mg/kgでは正向反射消失を示すマウスはいなかったが、軽度正向反射が障害された鎮静状態であった。また、ペントバルビタールは用量依存性に正向反射を消失させた。マイクロダイアリシス法によるドパミン量の測定では、ペントバルビタールは側坐核と線条体の両部位においてドパミン量を減少させた。ドパミン取り込み阻害薬のGBR-12909は有意に側坐核のドパミン量を増加させ、20 mg/kgのペントバルビタール投与による正向反射スコアを減少させることが明らかになった。しかし、正向反射消失作用には影響しなかった。本年度の研究では、初年度の研究をさらに発展させ、ドパミン枯渇薬のレセルピンが側坐核のドパミン量を有意に減少させ、正向反射に及ぼすペントバルビタールの作用を増強することを明らかにした。