SARS-CoV-2のS1による全身性炎症に対する運動の予防効果とメカニズム

マクロファージは、toll様受容体（TLR）で病原体関連分子パターン（PAMP）を認識すると、炎症性サイトカインを産生分泌する。炎症による組織傷害に伴って細胞外に放出された損傷関連分子パターン（DAMP）は、NLRP3インフラマソームの活性化を引き起こす。その結果、活性化されたカスパーゼ-1は、IL-1βやIL-18の前駆体を切断して成熟型の分泌を増強する。アスパラガス茎抽出物（EAS）は、Sタンパク質（＝SARS-CoV-2由来PAMP）によるマクロファージのTLR4シグナルを介したIL-1βの産生誘導を軽減する。令和4年度は、EASの抗炎症メカニズムをさらに明らかにするため、DAMPによるマクロファージのNLRP3インフラマソームの活性化に対するEASの効果を検討した。成熟期雄性マウスから腹腔滲出マクロファージを採取し、リポ多糖（＝PAMP）でプライミングした。培養液を除いた後、EASまたはデキストリン（＝溶媒対照）の存在下において、ニゲリシンまたはATP（＝DAMPs）で刺激した。炎症性サイトカインの分泌量とインフラマソーム複合体構成タンパク質の発現量をELISA法とウェスタンブロット法で各々分析した。ニゲリシンおよびATPによるIL-1βの分泌誘導は、EASによって大きく軽減された。一方、NLRP3インフラマソームの活性化を必要としないIL-6の分泌誘導は、EASの影響を受けなかった。さらに、EASは、インフラマソーム複合体を構成するNLRP3とASCの発現量には影響を及ぼさずに、ニゲリシンによる未成熟型のIL-1β、IL-18およびプロカスパーゼ-1の発現量低下を抑制した。以上より、EASは、PAMPによるTLRシグナルの活性化だけでなく、DAMPによるNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することによって、マクロファージの炎症性応答を軽減することが示唆された。

マクロファージは、toll様受容体（TLR）で病原体関連分子パターン（PAMP）を認識すると、炎症性サイトカインを産生分泌する。炎症による組織傷害に伴って細胞外に放出された損傷関連分子パターン（DAMP）は、NLRP3インフラマソームの活性化を引き起こす。その結果、活性化されたカスパーゼ-1は、IL-1βやIL-18の前駆体を切断して成熟型の分泌を増強する。アスパラガス茎抽出物（EAS）は、Sタンパク質（＝SARS-CoV-2由来PAMP）によるマクロファージのTLR4シグナルを介したIL-1βの産生誘導を軽減する。令和4年度は、EASの抗炎症メカニズムをさらに明らかにするため、DAMPによるマクロファージのNLRP3インフラマソームの活性化に対するEASの効果を検討した。成熟期雄性マウスから腹腔滲出マクロファージを採取し、リポ多糖（＝PAMP）でプライミングした。培養液を除いた後、EASまたはデキストリン（＝溶媒対照）の存在下において、ニゲリシンまたはATP（＝DAMPs）で刺激した。炎症性サイトカインの分泌量とインフラマソーム複合体構成タンパク質の発現量をELISA法とウェスタンブロット法で各々分析した。ニゲリシンおよびATPによるIL-1βの分泌誘導は、EASによって大きく軽減された。一方、NLRP3インフラマソームの活性化を必要としないIL-6の分泌誘導は、EASの影響を受けなかった。さらに、EASは、インフラマソーム複合体を構成するNLRP3とASCの発現量には影響を及ぼさずに、ニゲリシンによる未成熟型のIL-1β、IL-18およびプロカスパーゼ-1の発現量低下を抑制した。以上より、EASは、PAMPによるTLRシグナルの活性化だけでなく、DAMPによるNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することによって、マクロファージの炎症性応答を軽減することが示唆された。