β-アミノイソ酪酸ががん細胞増殖におよぼす影響とそのメカニズムについて

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ヒト乳がん細胞 (MCF-7)、ヒト肺がん細胞 (A549, HLC-1)、ヒト神経芽腫細胞 (NB69)に60μMのβアミノイソ酪酸（BAIBA）を添加したところ、A549のみBAIBAによる細胞増殖抑制効果が少なかった。A549はxCTが過剰発現していることが報告されていることから、xCTを特異的に阻害するErastinを、生存率に影響を与えない低濃度（0.5μM）で添加したA549にBAIBAを7.5μM添加したところ、生存率は57.8% (p<0.01)と有意に低下した。このことから、BAIBAのがん細胞増殖抑制作用にフェロトーシスが関わる可能性が示された。そこで、BAIBA 7.5μM添加のMCF-7, A549, HLC-1, NB69にフェロトーシス阻害剤であるLiproxstatin-1 (Lip-1)、Ferrostatin-1 (Fer-1)、アポトーシス阻害剤であるApoIを添加し48時間培養を行ったところ、Lip-1、Fer-1、ApoIはBAIBAによるがん細胞増殖抑制効果を有意に抑制することが明らかとなった。BAIBAが誘導するがん細胞増殖抑制作用にフェロトーシスとアポトーシスが関わる可能性が示された。さらに、どのような因子を介してフェロトーシスやアポトーシスを引き起こすのかを明らかにするために、フェロトーシスに関わるGPx4とxCTおよびアポトーシスに関わるBCL-2の発現を調べた。その結果、BAIBAを添加した96時間後の遺伝子発現は、GPx4とxCTで減少し、BCL-2は変わらなかった。また、蛍光免疫染色ではBAIBAを添加したMCF-7では添加していないものに比べてGPx4が非常に染まりにくかった。BAIBAによってがん細胞におけるたんぱく質GPx4の発現が明らかに低下し、そのことを介して細胞死が引き起こされている可能性を見いだした。