脂肪毒性を介した心房細動リスク亢進に対するSGLT2阻害薬による改善機序の解明

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心房細動は心不全や脳梗塞のリスク因子であり，予後が不良であるため治療が必要となる．これまで薬物療法や非薬物療法によって心房細動の管理がなされてきたが，心房細動の発症機序が複雑であることや進行性疾患であるため，これまでの治療の効果が限定的であった．代謝性疾患の一つである肥満は心房細動のリスク因子であり，治療開始後の再発も多いことが知られている．しかしながら，肥満がどのように心房細動発症に関係するかについて十分に解明されておらず，肥満における心房細動に対する有効な予防薬もない．いくつかの臨床試験において糖尿病治療薬であるナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬がAF発症リスクを軽減することが報告された．しかしながら，SGLT2阻害薬が心房細動発症を抑制する詳細な機序については不明なままである．本研究では，肥満における心房細動リスク亢進に対するSGLT2阻害薬の抑制効果およびその抑制機序の解明による新規予防標的の探索を目的としている．我々は高脂肪食摂取によって心房細動の誘発性が亢進したマウスモデルを確立し，SGLT2阻害薬投与によって高脂肪食摂取による心房細動誘発性の亢進を抑制できることを確認した．本研究で用いたマウスモデルは心機能および血圧の異常などは認めておらず，心房の線維化も進んでいないことを確認した．まず，心房組織を用いてカルシウムハンドリング制御に関連したタンパク質の発現変化を確認した．高脂肪食摂取によって心房細動の発症機序に関連した心房組織におけるタンパク質発現の変化を認めていることから，さらに詳細に心房細動発症に関連する遺伝子発現およびタンパク質発現の解析を進めている状況である．