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髄鞘軸索間結合パラノーダルジャンクション依存的軸索恒常性維持機構の解明

阐明旁节连接依赖性轴突稳态机制

基本信息

批准号：
20K06863
负责人：
石橋智子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脊椎動物の神経軸索の多くは生後軸索周囲に髄鞘が形成されることにより、ランビエ絞輪から絞輪へと跳躍伝導が可能になる。このランビエ絞輪部両隣には髄鞘と軸索を繋ぎ止める膜間結合paranodal axoglial junction (AGJ) がある。AGJ形成には軸索側の細胞接着分子Casprおよびcontactin、髄鞘側のNeurofascin-155が必須であり、AGJ形成後に電位依存性Na+チャネルはランビエ絞輪に電位依存性K+チャネルはjuxtaparanodeへ集積しクラスターを形成する。すなわちAGJは軸索表面のチャネルの局在変化・維持に必須の障壁である。しかしながらAGJのわずかな異常が軸索変性を引き起こすことからAGJは軸索機能維持に極めて重要な構造であると考えられるが、その詳細なメカニズムは明らかではない。これまでにAGJ形成不全マウスの小脳プルキンエ細胞軸索に限局した腫脹が認められること、軸索腫脹の引き金が小胞体に存在するカルシウムチャネルであるIP3R1の過剰な集積である可能性を明らかにした。IP3R1陽性の軸索腫脹部位にはIP3R1以外にもカルシウム恒常性に関与する分子VDAC、Mitofusion2、SigmaR1などの集積もあり軸索局所のカルシウム恒常性の破綻が示唆された。またこれら分子の集積はIP3R1の発現量に依存していることをin vivoおよびin vitroの系を用いて明らかにした。さらにカルシウム活性化K+チャネルであるIK1およびSlo1の軸索腫脹部への集積も見出した。またAGJ異常プルキンエ細胞の樹状突起の骨格タンパク質であるMAP2の局在も変化していた。これらの結果はAGJ形成がプルキンエ細胞軸索のIP3R1の局在のみならず樹状突起の構造維持にも重要な部位であることを示唆している。

Vertebrate axons are more likely to form axonal sheaths than axonal sheaths. The paranodal axoglial junction (AGJ) is formed between the membrane and the sheath. The cell adhesion molecules Caspr and contactin on the axonal side and Neurofascin-155 on the sheath side are essential for AGJ formation, and the potential-dependent Na+ ions are produced after AGJ formation.すなわちAGJは轴索表面のチャネルの局在変化·维持に必须の障壁である。The structure of the AGJ is extremely important for the maintenance of its axial function. The possibility of IP3R1 aggregation is also discussed. IP3R1-positive axonal swelling sites are not IP3R1-positive, but are associated with molecular VDAC, Mitofusion2, SigmaR1-positive axonal swelling sites. The aggregation of molecules depends on the amount of IP3R1 in vivo and in vitro. In addition, the accumulation of activated K+ cells in the axonal swelling area of IK1 and Slo1 has been observed. AGJ is abnormal in the structure of dendrites and MAP2 is abnormal in the structure of dendrites. The results show that AGJ formation is important for the maintenance of dendritic structure of IP3R1.