亜硫酸由来ラジカルを基軸とした潰瘍性大腸炎治療戦略の構築

开发基于亚硫酸盐衍生自由基的溃疡性结肠炎治疗策略

基本信息

批准号：
20K06994
负责人：
安川圭司
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

潰瘍性大腸炎は発症機序が未だ不明な難病である。これまでにデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発大腸炎マウスの発症初期において硫酸塩、亜硫酸塩及び高反応性を有する亜硫酸ラジカルの産生が亢進していることを明らかにしてきた。また、生体内で亜硫酸塩を硫酸塩に代謝する亜硫酸オキシダーゼの活性を枯渇させたSOX欠損マウスを用いて検討を行い、SOX欠損DSS投与群は通常のDSS投与群と比較してDAIスコアが有意に増加し、大腸長も減少傾向を示すこと、亜硫酸オキシダーゼ欠損3%DSS投与群は通常の3%DSS投与群と比較して大腸組織における硫酸塩と亜硫酸ラジカル産生が増加することを示した。以上からDSS誘発大腸炎マウスの発症初期から亜硫酸由来ラジカルの連鎖反応が進行し、大腸組織が傷害されていると考えられた。そこで、DSS飲水による大腸組織の亜硫酸オキシダーゼ活性への影響を検討したところ、DSS飲水の有無やDSS飲水日数による亜硫酸オキシダーゼ活性の統計学的有意な変動は認められなかったことから、DSS飲水による亜硫酸ラジカルの産生機序への亜硫酸オキシダーゼの関与は低いことが示唆された。また、亜硫酸ラジカルの消去はDSS誘発大腸炎の軽減に有用であると考えられることから、ESR/スピントラップ法を用いて化合物の亜硫酸ラジカル捕捉作用を検討した結果、数種の化合物はスピントラップ剤DMPOの亜硫酸ラジカル付加体形成を顕著に抑制し、亜硫酸ラジカル捕捉作用が認められた。

溃疡性结肠炎是一种无法治愈的疾病，其发作机制仍然未知。到目前为止，已经揭示了硫酸盐，亚硫酸盐和高反应性亚硫酸盐自由基的产生在硫酸葡萄糖钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠的早期阶段增加。此外，这项研究是使用缺乏SOX的小鼠进行的，这些小鼠已经耗尽了硫酸氧化酶的活性，硫酸氧化酶的活性在体内代谢硫酸盐为硫酸盐，并表明与正常DSS组相比，SOX缺陷DSS组中的DAI得分显着增加，并且在硫酸组中也显着增加，并且在硫酸群中也显示出硫酸的持续性降低，并且在硫酸组中均降低了硫酸盐，并且具有固定性的长度，并且是硫酸组的长度，并且是硫酸组的长度。与正常的3％DSS组相比组织。从以上，人们认为硫酸盐衍生的自由基的链反应从DSS诱导的结肠炎小鼠的早期阶段发展，从而损害了结肠组织。因此，当我们研究DSS饮用水对大肠组织中亚硫酸盐氧化酶活性的影响时，由于存在或不存在DSS饮用水或DSS饮用水天数，硫酸盐氧化酶活性在统计上没有显着变化，这表明硫酸盐氧化酶在硫酸盐的生产中涉及硫酸盐的生产，而硫酸盐的生产是硫酸盐的生产。 Furthermore, since elimination of sulfite radicals is thought to be useful in reducing DSS-induced colitis, we investigated the sulfite radical scavenging effect of the compounds using the ESR/spin trap method, and several compounds significantly suppressed the formation of sulfite radical adducts of the spin trap agent DMPO, and a sulfite radical scavenging effect was observed.