An implication of transporter-mediated regulation of brain PG concentration for mental diseases

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これまでに、マウス腹腔内にリポ多糖(LPS)を投与した炎症モデルにおいて、プロスタグランジン(PG)類を輸送する膜輸送体SLCO2A1が脳機能に重要な働きを果すPGE2やPGD2の脳間質液中濃度を調節することを実証した。このようなPG動態調節機構の破綻が情動行動に及ぼす影響を個体レベルで評価するために、令和4年度はSlco2a1KOマウスを用いたオープンフィールド(OF)試験および強制水泳(FS)試験を実施した。OF試験において生理的条件下では、野生型(WT)群とヘテロKO群間で自発行動量には変化はみられなかったが、ホモKO群では自発的な運動量が低下した。さらに、LPSを投与したホモKO群の移動距離の総和は対照群の約1/3まで減少し、有意差(p=0.007)を認めた。一方、FS試験ではいずれの条件下でもWT群とヘテロまたはホモKO群間で、うつ様行動の指標となる無動時間に有意な差は認められなかった。LPS投与時にKOマウスの血中PGE2濃度が顕著に増加することを考慮すると、SLCO2A1は中枢神経系や全身のPGE2動態を制御し炎症時の自発行動や不安様行動などに関わることが示唆された。さらに、SLCO2A1に加えPG類を認識する複数の膜輸送体が存在することから脳実質におけるPG類動態制御機構を解明するため、ミクログリア(MG6)とNGFで神経様細胞に分化させたPC12細胞との共培養系でPG類を介した細胞ネットワークにおけるこれら輸送体の役割を現在検討中である。分化したPG12細胞でPG産生酵素COX1/2及び膜輸送体Slco2a1、Slco2b1、Abcc4のmRNA発現を確認した。さらに、中枢神経系でPGE2動態制御に関わる排出型膜輸送体Abcc4の機能解析を実施するためにCRSPR/Cas9によりMrp4欠損マウスを作出し、自家繁殖のための近交系コロニーを構築した。