ヘム結合依存的二量化蛋白質PGRM1の阻害アッセイ系の開発と天然阻害剤の探索

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PGRMC1は，がん細胞内のヘムと結合することで単量体から二量体へと重合化し，次いで，がんの増殖に関わる上皮成長因子の受容体(EGFR)と会合することで，がん増殖シグナルを活性化する膜結合性ヘムタンパク質である。よって，PGRMC1とヘムの結合を阻害する化合物の探索は膵臓がん等の難治性がんの増殖阻害とそれらのがんの薬剤耐性阻害の両作用を有する新たながん治療薬の開発に繋がることが大いに期待される。昨年度において，ミャンマー産ショウガ科植物Kaempferia pulchra根茎の酢酸エチル抽出がPGRMC1の2量体形成に対して阻害活性を示すことを明らかにしていた。今年度は，本抽出液から各種クロマトグラフィー用いて化合物の単離を行った。その結果，2種の新規Δ8(14),15-イソピマラン型ジテルペノイドshanpanootols GとHを3種のΔ8(14),15-イソピマラン型ジテルペノイド(1R,2S,5S,7S,9R,10S,13R)-1,2,7-trihydroxypimara-8(14),15-diene，(1R,2S,5S,9R,10S,13R)-1,2-dihydroxypimara-8(14),15-dien-7-one，及びroscorane Cとともに得ることに成功した。しかし，得られた化合物はいずれもPGRMC1の2量体形成阻害活性を示さなかった。一方，他の活性について検討した結果，shanpanootols Hと(1R,2S,5S,9R,10S,13R)-1,2-dihydroxypimara-8(14),15-dien-7-oneがHIV-1の多機能性アクセサリー蛋白質R (Vpr)に対して阻害活性を示すことが明らかとなった。