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ヘム結合依存的二量化蛋白質PGRM1の阻害アッセイ系の開発と天然阻害剤の探索

抑制测定系统的开发并寻找血红素结合依赖性二聚化蛋白PGRM1的天然抑制剂

基本信息

批准号：
20K07111
负责人：
WIN NWET
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07111/
关键词：
生物活性化合物ミャンマー

项目摘要

PGRMC1は，がん細胞内のヘムと結合することで単量体から二量体へと重合化し，次いで，がんの増殖に関わる上皮成長因子の受容体(EGFR)と会合することで，がん増殖シグナルを活性化する膜結合性ヘムタンパク質である。よって，PGRMC1とヘムの結合を阻害する化合物の探索は膵臓がん等の難治性がんの増殖阻害とそれらのがんの薬剤耐性阻害の両作用を有する新たながん治療薬の開発に繋がることが大いに期待される。昨年度において，ミャンマー産ショウガ科植物Kaempferia pulchra根茎の酢酸エチル抽出がPGRMC1の2量体形成に対して阻害活性を示すことを明らかにしていた。今年度は，本抽出液から各種クロマトグラフィー用いて化合物の単離を行った。その結果，2種の新規Δ8(14),15-イソピマラン型ジテルペノイドshanpanootols GとHを3種のΔ8(14),15-イソピマラン型ジテルペノイド(1R,2S,5S,7S,9R,10S,13R)-1,2,7-trihydroxypimara-8(14),15-diene，(1R,2S,5S,9R,10S,13R)-1,2-dihydroxypimara-8(14),15-dien-7-one，及びroscorane Cとともに得ることに成功した。しかし，得られた化合物はいずれもPGRMC1の2量体形成阻害活性を示さなかった。一方，他の活性について検討した結果，shanpanootols Hと(1R,2S,5S,9R,10S,13R)-1,2-dihydroxypimara-8(14),15-dien-7-oneがHIV-1の多機能性アクセサリー蛋白質R (Vpr)に対して阻害活性を示すことが明らかとなった。

PGRMC1 is a protein that binds to cellular proteins, including single, double and multiple molecules, and then binds to epidermal growth factor receptor (EGFR), which is involved in proliferation, and activates membrane-binding proteins. PGRMC1 and PGRMC1 are expected to develop new therapeutic compounds that are resistant to treatment, resistant to proliferation, resistant to toxicity, and resistant to toxicity. In the past year, the production of Kaempfia pulchra rhizomes has been shown to inhibit the formation of PGRMC1. This year, the extract is used to extract various compounds. The results show that there are 2 kinds of new rules Δ8(14),15-color pattern G and H, and 3 kinds Δ8(14),15-color pattern G and H.(1R,2S,5S,7S,9R,10S,13R)-1,2,7-trihydroxypimara-8(14),15-diene，(1R,2S,5S,9R,10S,13R)-1,2-dihydroxypimara-8(14),15-dien-7-one, and rocorane C The compounds were found to have PGRMC1 and 2-quantum-forming inhibitory activity. On the other hand, the activity of shanpanootols H ~(1R,2S,5S, 9R, 10S, 13R)-1,2-dihydroxypimara-8(14),15-dien-7-one was investigated. The multifunctional protein R (Vpr) of HIV-1 was found to be related to the protective activity of shanpanootols H ~(1R, 2S, 5S, 9R, 10S, 13R)-1,2-dihydroxypimara-8(14),15-dien-7-one.