選択的Wnt/β-catenin/CBP阻害剤による肝正常化機序の解明

选择性 Wnt/β-catenin/CBP 抑制剂阐明肝脏正常化机制

• 批准号: 20K07521
• 负责人: 宗片 優子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07521/
• 关键词: 肝正常化作用; ミトコンドリア; ATP産生亢進; RNAシーケンス解析; 脱老化作用; 空間的遺伝子発現解析; Wnt/β-catenin/CBP; 阻害剤; 肝正常化

選択的Wnt/beta-catenin/CBP阻害剤であるPRI-724は、肝線維症を発症したHCV誘発性慢性肝炎モデルマウス（HCV-Tg）の線維性隔壁を消失させ、線維の消失と肝臓組織像の改善を引き起こす。本研究の目的は、PRI-724による脱老化・肝正常化に伴って発現が変化する分子と肝臓での局在を同定し、C型肝硬変からの肝正常化機構を解明することである。本年度は、肝実質細胞のPRI-724による遺伝子発現変化を解析する目的で、Visium空間的遺伝子発現解析の技術習得と条件検討を引き続き行った。本解析のために動物実験から改めてサンプルを調製する必要性があり、そのための実験も行った。上記の解析と併せて、PRI-724による肝臓組織正常化に伴い肝臓内のATP量が増加することを見出しており、最大のATP供給源であるミトコンドリアに着目してメカニズム解析を実施した。電子顕微鏡による観察の結果、PRI-724投与肝臓ではミトコンドリア数が増加傾向にあることが明らかとなり、実際にミトコンドリア機能の改善も示された。肝臓内の遺伝子発現変化をRNAシーケンス解析で網羅的に解析した。その結果、HCV長期持続発現により細胞内の代謝は解糖系に傾くが、PRI-724投与によって酸化的リン酸化へとシフトしており、この代謝シフトにより効率的なATP産生が起こる可能性が示唆された。PRI-724による代謝経路のシフトに寄与する候補分子（Wnt標的遺伝子）を見出しており、今後は候補分子のATP産生上昇と肝臓正常化作用を明らかにすることでPRI-724による肝臓正常化機序に迫れると期待している。

The selected Wnt/beta-catenin/CBP blocks the symptoms of PRI-724, HCV, chronic hepatitis, chronic hepatitis (HCV-Tg), the disappearance of the septum, the disappearance of liver tissue, the improvement of liver tissue image. The purpose of this study was to investigate the molecular mechanism of PRI-724 deaging liver normalization and liver disease normalization. This year, the liver cell will be able to achieve the goal of PRI-724 analysis, and the analysis of the Visium space will lead to the introduction of technical conditions. In this analysis, we need to know that it is necessary and necessary to change the situation. In the previous section, PRI-724 was used to normalize the liver tissue, and the ATP measurement in the liver was increased. The maximum ATP was used to determine the source of the liver tissue. The results of the computer micro-inspection, the PRI-724 and the liver test results, the increase in the number of cycles, the monitoring results, and the improvement of the performance of the computer. The in-liver node enables the resolution of the RNA protocol parsing network. The results of this study showed that HCV's long-term maintenance of intracellular glycolysis, acidification of PRI-724 and acidification of glucose, and the possibility that ATP could increase the rate of tumor growth. In the future, the PRI-724 candidate molecule (ATP) will have a role in the normalization of the liver. The sequence of the liver normalization mechanism will force you to look forward to it.