臨床を反映した抗精神病薬慢性投与下におけるワーキングメモリー障害改善手法の探索

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ワーキングメモリなどの認知機能障害は統合失調症の中核症状と考えられており、機能的転帰に直結することが知られている。しかしながら、抗精神病薬を含む現在の薬物療法はこの認知機能障害にはあまり効果がなく、神経回路病態も不明である。そこで、本研究は申請者が見出した統合失調症モデルマウスのワーキングメモリ障害の原因神経回路を標的に、改善手法の解明を目的とした。これまでに、1) 統合失調症の薬理学的モデルであるフェンサイクリジン（PCP）を慢性投与したマウス（PCPモデル）はワーキングメモリ障害を示し、責任脳領域として前辺縁皮質における興奮性／抑制性神経のシナプス異常を同定し、2) これらのシナプス異常やワーキングメモリ障害は、マウスにおいて臨床用量を反映した抗精神病薬の慢性投与でも改善しないことを明らかにし、3) この領域におけるパルブアルブミン（PV）陽性の抑制性神経細胞を特異的に化学遺伝学的手法で活性化することで、PCPモデルのワーキングメモリを改善させることに成功した。しかも、この改善作用は上記の抗精神病薬慢性投与下でも発揮されていた。本年度は、ニポウディスク方式の共焦点レーザー顕微鏡を用いたin vivoカルシウムイメージング法を用いて、化学遺伝学的手法を用いたPV陽性細胞の回路活動変化を明らかにした。また、これまでにPCPモデルでは急性PCP投与による活動量の亢進が臨床用量を反映した抗精神病薬の慢性投与によって抑制されることを明らかにしていたが、化学遺伝学的手法を用いた前辺縁皮質のPV陽性細胞の回路活動を操作しても、抗精神病薬の過活動抑制作用を阻害しないことを明らかにした。