Molecular analysis of pediatric acute megakaryoblastic leukemia without Down syndrome

不伴有唐氏综合症的小儿急性巨核细胞白血病的分子分析

• 批准号: 20K08157
• 负责人: 嶋田 明
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: Jichi Medical University (2021-2022)Okayama University (2020)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08157/
• 关键词: AMKL; drug repositioning; JAK/STAT阻害剤; HSP90阻害剤; SMAC mimetics; 薬剤耐性; 非アポトーシス性細胞死; 白血病幹細胞; RBM15-MKL1キメラ遺伝子; 急性巨核芽球性白血病; 再発; 次世代シーケンサー; 薬剤感受性; 小児; 分子標的薬

非ダウン症（non-DS)の急性巨核芽球性白血病（AMKL）は他の急性骨髄性白血病（AML）と比較しても予後不良である。nonDS-AMKLはキメラ遺伝子により予後に違いがみられるが、各キメラ遺伝子特有の阻害剤の開発までには至っていない。このため通常の抗がん剤以外の新規薬剤の探索を行った。AMKL細胞株を６株（CMK, CMY, UT7, Mo7e, MKPL-1, MoLM16）購入し、Janus kinase（JAK）には、JAK1/JAK2/JAk3/Tyk2の４種類があり、JAK阻害剤については４種類[Tofatinib(JAK2/3阻害）、Ruxolitinib（JAK１/２阻害）, AZD1480（JAK２阻害）, Peficitinib（JAK1/2/3/TYK2阻害］の検討を行い、その有効性をMTTアッセイ、アポトーシスアッセイで確認した。細胞株によりその有効性に違いがみられた。UT7、Mo7eはサイトカイン添加の有無でJAK阻害剤の有効性に違いがみられた。その選択性より特にJAK2阻害が有効であるものと考えられた。現在通常の抗がん剤であるcytarabineとの相乗効果がないかどうかについて検討を行っている。UT7はcytarabineに耐性ではあったが、細胞株購入元のDSMZ cell driveの発現データより、他のAMKLよりJAK2高発現であり、JAK阻害剤の有効性が認められた。経口のJAK阻害剤はリウマチ領域で国内でも多くが承認されており、臨床応用も目指せるものと考えている。またHSP90阻害剤（TAS-116）についても検討を行い、その有効性を確認しており、さらにcytarabineとの相乗効果がないかどうかの検討を行っている。SMAC mimeticsに関してはBV6とXevinapantについて検討したが、有効性は認められなかった。

Non-DS acute megakaryoblastic leukemia (AMKL) and AML are relatively poor. The nonDS-AMKL Kemura gene will be hidden in the future, and the development of the unique protective agents for each Kemura gene will be even more difficult. This is the first time that we've been able to explore new ways of dealing with this problem. 6 AMKL cell lines (CMK, CMY, UT7, Mo7e, MKPL-1, MoLM16), Janus kinase (JAK), JAK1/JAK2/JAK3/Tyk2, JAK inhibitor, Ruxolitinib (JAK1/2 inhibitor), AZD1480 (JAK2 inhibitor), and Peficitinib (JAK1/2/TYK2 inhibitor) were identified. The cell line has the property of being in the middle of something. UT7, Mo7e are free to add JAK inhibitors. The selection of JAK2 is very important. Now, it's usually anti-cytarabine, anti-cytarabine, anti-cytarabine. UT7 is resistant to cytosine, DSMZ cell drive is resistant to cytosine, AMKL is resistant to cytosine, and JAK is resistant to cytosine. The JAK resistance agent in the mouth of the country is not recognized in the field, and the clinical application is not indicated in the examination. HSP90 inhibitor (TAS-116) is used to detect and verify the effectiveness of the inhibitor, and to detect and verify the effectiveness of the inhibitor. SMAC mimetics is related to BV6 Xevinapant

项目成果

Genome-wide DNA methylation analysis in pediatric acute myeloid leukemia.

小儿急性髓性白血病的全基因组 DNA 甲基化分析。

• DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005381
• 发表时间: 2022-06-14
• 期刊: BLOOD ADVANCES
• 影响因子: 7.5
• 作者: Yamato, Genki;Kawai, Tomoko;Shiba, Norio;Ikeda, Junji;Hara, Yusuke;Ohki, Kentaro;Tsujimoto, Shin-Ichi;Kaburagi, Taeko;Yoshida, Kenichi;Shiraishi, Yuichi;Miyano, Satoru;Kiyokawa, Nobutaka;Tomizawa, Daisuke;Shimada, Akira;Sotomatsu, Manabu;Arakawa, Hirokazu;Adachi, Souichi;Taga, Takashi;Horibe, Keizo;Ogawa, Seishi;Hata, Kenichiro;Hayashi, Yasuhide
• 通讯作者: Hayashi, Yasuhide

Correction to: Post-induction MRD by FCM and GATA1-PCR are significant prognostic factors for myeloid leukemia of Down syndrome.

更正：FCM 和 GATA1-PCR 诱导后 MRD 是唐氏综合征骨髓性白血病的重要预后因素。

• DOI: 10.1038/s41375-021-01397-w
• 发表时间: 2021
• 期刊: Leukemia
• 影响因子: 11.4
• 作者: Taga T;Tanaka S;Hasegawa D;Terui K;Toki T;Iwamoto S;Hiramatsu H;Miyamura T;Hashii Y;Moritake H;Nakayama H;Takahashi H;Shimada A;Taki T;Ito E;Hama A;Ito M;Koh K;Hasegawa D;Saito AM;Adachi S;Tomizawa D.
• 通讯作者: Tomizawa D.

Panel-based next-generation sequencing facilitates the characterization of childhood acute myeloid leukemia in clinical settings

• DOI: 10.3892/br.2020.1353
• 发表时间: 2020-11-01
• 期刊: BIOMEDICAL REPORTS
• 影响因子: 2.3
• 作者: Ishida, Hisashi;Iguchi, Akihiro;Shimada, Akira
• 通讯作者: Shimada, Akira

Clinical significance of RAS pathway alterations in pediatric acute myeloid leukemia.

• DOI: 10.3324/haematol.2020.269431
• 发表时间: 2022-03-01
• 期刊: Haematologica
• 影响因子: 10.1
• 作者: Kaburagi T;Yamato G;Shiba N;Yoshida K;Hara Y;Tabuchi K;Shiraishi Y;Ohki K;Sotomatsu M;Arakawa H;Matsuo H;Shimada A;Taki T;Kiyokawa N;Tomizawa D;Horibe K;Miyano S;Taga T;Adachi S;Ogawa S;Hayashi Y
• 通讯作者: Hayashi Y