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脂質メディエーターによる心筋細胞死制御機構の解明と心不全創薬への応用

阐明脂质介质控制心肌细胞死亡的机制及其在心力衰竭药物发现中的应用

基本信息

批准号：
20K08491
负责人：
種池学
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08491/
关键词：
心不全細胞死脂質メディエーター心筋炎症

项目摘要

心不全は我が国における主要な死因の一つであり、新たな治療標的となる分子機構の解明や新規治療薬の開発が求められている。脂質代謝と炎症が細胞死、特にネクローシスを介して心不全に関連している可能性を検証するため、脂質代謝、炎症惹起および細胞死の分子機構に含まれ、Caspase非依存性非アポトーシス型細胞死に関連していることが報告されているiPLA2βに着目した。本研究では、iPLA2βが心不全を発症進展させるメカニズムについて検討することで、脂質代謝異常を起源とする炎症および心筋細胞死のメカニズムを明らかにすることを目的とし、さらには、その結果を基に新規心不全治療薬の開発への応用を目指す。iPLA2βの心筋細胞特異的ノックアウトマウスを用いた圧負荷誘導性心不全モデルを作製したところ、対照群で見られた心不全の表現型が改善し、そのメカニズムにネクローシスが関与していることが強く示唆された。この心臓サンプルをリピドミクスの手法を用いて網羅的に解析し、細胞死を誘導する責任分子の候補が得られた。この分子およびその受容体が細胞死との関連性があることをin vitroの実験系を用いて確認した。これらの実験結果をもとに、当該受容体のノックアウトマウスを取得し、圧負荷誘導性心不全モデルを作製したところ、対照群で見られた心不全の表現型が改善することが確認できたため、さらなる詳細な解析を行った。これらの成果を英語雑誌に投稿し、査読者からのコメントを受け取ったたため、それに対応する実験を行った。

The main causes of death are heart failure, new therapeutic targets, molecular mechanisms, and new therapeutic agents. Lipid metabolism, inflammation, and molecular mechanisms of cellular death, including Caspase independent, non-apoptotic cellular death. This study aims to provide guidance on the development of new cardiac insufficiency therapies based on the progression of iPLA2β-induced cardiac insufficiency, the origin of lipid metabolism abnormalities, inflammation and cardiac cell death. iPLA2β-specific cardiac insufficiency phenotype was improved by the use of stress load-induced cardiac insufficiency, and by the use of stress load-induced cardiac insufficiency. The method used in this study was to analyze the molecular candidates responsible for cell death induction. The relationship between molecular and receptor and cell death is confirmed by the use of molecular and receptor. The results of this study are as follows: 1. The results of the survey were published in English, and the survey was conducted in English.