HLAの異常に基づく成人T細胞白血病リンパ腫の個別化免疫療法を目指した基礎的研究

基于HLA异常的成人T细胞白血病-淋巴瘤个体化免疫治疗的基础研究

• 批准号: 20K08737
• 负责人: 森島 聡子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: University of the Ryukyus
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08737/
• 关键词: 成人T細胞白血病リンパ腫; HLA; 個別化免疫療法

成人T細胞白血病リンパ腫（ATLL）は、最も難治の血液がんの一つであり、同種造血幹細胞移植が治癒を目指せる唯一の治療法と期待されている。しかしながら移植後再発例も多く、長期生存例は限られている。本研究では、ATLL細胞に生じているHLA遺伝子異常の全体像を明らかにし、同種造血幹細胞移植を含む免疫療法の効果との関連を検討することを目的としている。個々の患者の腫瘍細胞でのHLA遺伝子異常に基づき、HLA拘束性T細胞による免疫効果で層別化し、最も有効な治療を選択する個別化免疫療法の可能性を探る。これまで、ATLLの末梢血より腫瘍細胞と非腫瘍細胞の各分画からDNAを抽出し、long-range PCR法を用いて次世代シーケンサーによるHLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1遺伝子全領域の解析を行い、ATLL細胞に生じるHLA遺伝子異常の概要を明らかにした。急性型ATLでは高率にHLA遺伝子のloss of heterozygosity (LOH)もしくは非同義置換・挿入/欠失などタンパク質の構造に影響を及ぼす変異の存在を認めた。フローサイトメトリー法でHLA class I分子の細胞表面上の発現を検討したところ、HLA class I遺伝子異常を生じている症例では生じていない症例よりも発現が有意に低下していた。一方、HLA class IIの細胞表面の発現はATL細胞で正常CD4T細胞より亢進していたが、非同義置換・挿入/欠失などの異常を認めない症例でも発現亢進を認めない症例もあり、HLA class Iとは異なる機序で発現が低下している可能性が示唆された。さらに、HLA class IIのRNA発現解析を行なったところ、フローサイトメトリーで得られた結果と相関する結果が得られた。

Adult T cell leukemia (ATLL) is the most refractory blood disease, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is the only treatment. There are many cases after transplantation, and long-term survival cases are limited. The purpose of this study is to clarify the overall picture of HLA gene abnormalities in ATLL cell proliferation and to investigate the effects of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation on immunotherapy. To explore the possibility of individualized immunotherapy based on HLA gene abnormalities in tumor cells of patients with HLA-binding T cells, stratification of immune effects, and optimal treatment options. DNA was extracted from ATLL peripheral blood cells and non-cancerous cells. HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1 genes were analyzed by long-range PCR. HLA gene abnormalities in ATLL cells were summarized. Acute ATL has a high rate of HLA gene loss of heterozygosity (LOH), nonsynonymous substitution, loss of heterozygosity, and recognition of heterozygosity. The expression of HLA class I molecules on the cell surface is discussed in this paper. The abnormal expression of HLA class I molecules is discussed in this paper. On the other hand, HLA class II cell surface expression is similar to ATL cells, normal CD4 T cells are hyperactive, nonsynonymous substitutions, insertion/deletion, and abnormal CD4 T cells. The results of HLA class II RNA discovery analysis were obtained.

项目成果

造血細胞移植を成功に導くHLA研究

HLA 研究促成造血细胞移植成功

• 发表时间: 2020
• 期刊: 臨床免疫・アレルギー科
• 作者: Tamura Shinobu;Hori Yoshikazu;Hiroi Takayuki;Morimoto Masaya;Yamashita Yusuke;Mushino Toshiki;Sonoki Takashi;森島聡子
• 通讯作者: 森島聡子

Full-length HLA sequencing in adult T cell leukemia-lymphoma uncovers multiple gene alterations.

• DOI: 10.1038/s41375-021-01403-1
• 发表时间: 2021-10
• 期刊: Leukemia
• 影响因子: 11.4
• 作者: Tamaki K;Morishima S;Suzuki S;Shigenari A;Nomura I;Yokota Y;Morichika K;Nishi Y;Nakachi S;Okamoto S;Fukushima T;Shiina T;Masuzaki H
• 通讯作者: Masuzaki H

Impact of human leukocyte antigen mismatch on outcomes after unrelated bone marrow transplantation in paediatric patients: A retrospective analysis by the JSTCT HLA working group.

人类白细胞抗原不匹配对儿科患者无关骨髓移植后结果的影响：JSTCT HLA 工作组的回顾性分析。

• DOI: 10.1111/bjh.18425
• 发表时间: 2022
• 期刊: Br J Haematol.
• 作者: Kato I;Sakaguchi H;Kato S;Sato M;Noguchi M;Yoshida N;Koh K;Koike T;Yanagimachi M;Kato K;Takahashi Y;Fujita N;Sato A;Hashii Y;Tabuchi K;Atsuta Y;Morishima S;Kanda J.
• 通讯作者: Kanda J.

The impact of HLA expression level on transplant outcomes in HLA-matched UR-SCT.

HLA 匹配 UR-SCT 中 HLA 表达水平对移植结果的影响。

• 发表时间: 2022
• 作者: 森島聡子;椎名隆;森島泰雄;東史啓;友利昌平;土岐典子;小澤幸泰;福田隆浩;田中正嗣;衛藤徹也;河北敏郎;荒隆英;平本展大;内田直之;神田善伸;諫田淳也;鬼塚真仁;一戸辰夫;熱田由子;村田誠
• 通讯作者: 村田誠

Individual HLAs influence immunological events in allogeneic stem cell transplantation from HLA-identical sibling donors. Bone Marrow Transplant.

个体 HLA 会影响来自 HLA 相同兄弟供体的同种异体干细胞移植中的免疫学事件。

• DOI: 10.1038/s41409-020-01070-3
• 发表时间: 2021
• 期刊: Bone Marrow Transplant.
• 作者: Morishima S;Fukuda T;Doki N;Mori T;Onizuka M;Kawakita T;Kato C;Ozawa Y;Tanaka M;Kurokawa M;Kamimura T;Inoue M;Tanaka J;Ichinohe T;Atsuta Y;Morishima Y.
• 通讯作者: Morishima Y.