肺癌における新規PD-L1発現調節機構とその免疫回避としての役割の解明

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肺がんに対する治療において癌免疫チェックポイント阻害薬は有用であるが、その治療効果は未だ限定的である。肺がん細胞が合成するProgrammed death-ligand 1 (PD-L1)は免疫システムからの攻撃を回避する役割があり、肺がん細胞におけるPD-L1の機能的役割とともに、その発現制御メカニズムが着目されている。これまで我々は、新規PD-L1発現制御シグナルとしてNedd8を介した翻訳後修飾系を発見してきた。本年度では、Nedd8活性化シグナルとPD-L1の発現制御機構とを繋ぐメカニズムを解き明かすため、PD-L1の転写制御機構についてそのプロモーターレベルに着目して解析を進めてきた。予想通り、PD-L1の発現制御調節のマスター制御因子として最も知られているインターフェロンγを用いて肺がん細胞を刺激すると、Nedd8阻害薬処理と同等レベルのPD-L1発現亢進が認められた。しかし、プロモーターレベルでのPD-L1発現制御機構においては、インターフェロンγ処理とNedd8阻害処理との間に共通性が認められないことから、Nedd8-PD-L1発現制御シグナル機構は従来のインターフェロンシグナルを介した分子機構と異なることを新たに発見した。この結果は、癌細胞におけるPD-L1の細胞内発現量を制御する新規の分子メカニズムである。現在、その詳細な分子機序全容解明を目指して更なる解析を続けている。