神経毒性蛋白排出障害による神経変性機序の解明と新規排出促進の理論基盤の確立

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脳の活動により産出される老廃物の排出に，脳脊髄液，脳間質液による洗浄効果が注目される.グリンパティックシステムと呼ばれる脳の洗浄システムは，アルツハイマー病や特発性正常圧水頭症などの高齢者の認知機能障害をきたす神経変性疾患病態下で，タウやβアミロイドなど神経毒性を有した高分子蛋白の排泄機能が低下していると考えられる.本研究で先天性水頭症モデル(H-Txラット)の遺伝子解析から抽出されたPtpn20の欠失に着目し，Ptpn20ノックアウトマウス(KO)の作製した。この疾患モデルマウスの詳細な観察の結果，脈絡叢におけるNa-K-Cl共輸送体のリン酸化が長期促進され，加齢とともに脳脊髄液のクリアランス停滞が惹起され，慢性水頭症を発症することを発見した(Xu, 2022).次に，PTPN20KOを遺伝子組み換えによりアミロイド変性を促進させたAPP ノックインマウス （KI）と交配させ，脈絡叢Na-K-Cl共輸送体リン酸化修飾による脳内高分子蛋白排泄能効果を評価する疾患モデルを作製した。今後，認知行動実験(オープンフィールド，高架十字テスト，Y-迷路試験，モリス水迷路試験)を評価し，Aβ凝集体の代替として15nmの金ナノ粒子を用いて取り込みを観察し老廃物排泄機構を可視化していく．現在，脳脊髄液によるクリアランスに対する疾患修飾治療薬はなく，高齢者の認知症治療としての開発が望まれている.脳内のイオン共輸送体の修飾により，グリンパティックシステムを再活性させ，神経毒性蛋白排除を促進することで ，老人性疾患病態・治療研究センターの研究方針に沿った認知症予防に革新的な治療法が開発できると考える.