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Developement of TERT-targeting novel therapy of malignant meningioma

TERT靶向恶性脑膜瘤新疗法的开发

基本信息

批准号：
20K09401
负责人：
高橋雅道
金额：
$ 2.75万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09401/
关键词：
髄膜腫 TERT エリブリン RdRP eribulin meningioma

项目摘要

髄膜腫は原発性脳腫瘍の中で最も数の多い腫瘍で、その多くが良性腫瘍である一方で約15%は悪性である。繰り返す手術療法と放射線療法が行われるが未だ有効な化学療法・分子標的療法が確立しておらず、この疾患に苦しむ患者さんが多く存在している。近年我々はテロメラーゼ逆転写酵素（TERT）遺伝子変異が持つRNA依存型RNAポリメラーゼ活性（RdRP活性）を強力に阻害するエリブリンという抗がん剤を用いて、TERT遺伝子変異を持つ膠芽腫に対する医師主導治験を展開した。悪性髄膜腫ではTERT遺伝子変異が高率に認められるため、本研究では悪性髄膜腫へのエリブリンの治療効果と効果発現機序を解析して臨床応用へ結びつけることを目標とする。令和2年度は、悪性髄膜腫細胞株の入手と細胞株の遺伝子変異解析、およびエリブリンを用いた殺細胞効果の解析を行いった。特に臨床検体から直接腫瘍検体を入手して初代培養を行って悪性髄膜腫細胞株を独自に樹立する事も並行して行った。これらの方法で入手した細胞株におけるTERT遺伝子発現解析、RdRP活性測定、エリブリン感受性試験などを行う事で基本的な細胞特性を明らかにする事を目標としている。また、髄膜腫細胞株を用いた安定したマウス皮下腫瘍モデル、脳腫瘍モデルを作成した。令和3年度は悪性髄膜腫マウス脳腫瘍モデルへのエリブリンを用いた生存実験・解析実験を行い、エリブリン治療による効果発現のメカニズム解明を最終目標に、腫瘍細胞の病理学的検討、遺伝子発現解析、RdRP活性測定を行い、これらの成果を英文論文として発表した。今後は更にこれまで研究されている乳癌、悪性軟部腫瘍、そして膠芽腫で認められたエリブリンの治療効果発現機序と悪性髄膜腫での効果発現機序に相違があるのか、網羅的に解析を行う事を目標としている。

Most of the tumors are benign, and about 15% of them are malignant. There is no difference between chemotherapy and molecular target therapy, and there is no difference between surgery and radiation therapy. In recent years, we have developed a physician-led approach to the use of TERT gene variants that maintain RNA-dependent RNA polymerase activity (RdRP activity), which strongly inhibits the use of TERT gene variants that maintain collagen. The aim of this study is to analyze the mechanism of the development of therapeutic effects of idiopathic membranous edema and to explore the clinical implications of this study. In the second year, we started to analyze the genetic diversity of cell lines, and analyzed the genetic diversity of cell lines. In particular, primary cultures of primary tumor cells were established independently of primary tumor cells. This method is based on cell strain analysis of TERT gene expression, RdRP activity determination, and cell sensitivity assay. The cell lines were prepared with stable, subcutaneous and subcutaneous tissues. In the third year of this year, the study of tumor cell pathology, the analysis of gene expression, the determination of RdRP activity, and the results of the study were reported. In the future, we will study the mechanism of therapeutic effect development of breast cancer, soft tissue tumor, and rubber tumor, which is contrary to the mechanism of therapeutic effect development of soft tissue tumor.