骨延長マウスモデルにおけるメクロジンのFGFR3抑制効果の検討

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研究代表者のグループは、乗り物酔い止め薬であるメクロジンが、軟骨無形成症(ACH)で過剰となっている線維芽細胞増殖因子受容体3（FGFR3）シグナル下流のMAPK経路を抑制するという知見をドラッグスクリーニング法により見出した。これを元に、過剰な線維芽細胞増殖因子23（FGF23）がFGFR3とFGFR1を介して骨石灰化障害を生じる低リン血症性くる病（XLH）マウスモデル（Hyp）においてもメクロジンで骨石灰化が改善されることも見出した。臨床において、これらの疾患で生じる低身長、下肢変形に対して骨延長・変形矯正治療を行うことがあるが、ACHでは骨形成が良好である一方で、XLHでは極めて不良である。本研究では、これらの疾患マウスモデルの骨延長モデルにおけるメクロジンの効果を検討し、それを通してFGFR3シグナルの骨形成おける役割を解明することである。2022年度までに野生型マウス、低リン血症性くる病マウス、高週齢の軟骨無形成症マウスおよびその閉経後骨粗鬆症（OVX）マウスモデルにおいて骨延長モデルの作成、薬剤投与、画像および組織標本の作成を行った。低リン血症性くる病マウスモデルでは延長部の骨形成は極めて不良で、メクロジンによる改善は極めて限定的であった。低週齢の軟骨無形成症マウスモデルでは延長骨の形成が良好であることは過去に報告していたが、高週齢の軟骨無形成症マウスモデルでは骨形成は野生型より不良となっており、さらにOVX処置を行うとさらに不良となった。しかし、高週齢の軟骨無形成症マウスとそのOVX処置後マウスから採取した骨髄由来間葉系幹細胞にメクロジンを添加すると骨分化が促進された。