テネイシンC・シンデカン4・フィブロネクチンの軟骨に対する作用とシグナル伝達機構

Tenascin-C、syndecan-4 和纤连蛋白对软骨和信号转导机制的影响

• 批准号: 20K09500
• 负责人: 長谷川 正裕
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09500/
• 关键词: 関節軟骨; 変形性関節症; シンデカン; フィブロネクチン; 軟骨; 軟骨修復; 軟骨変性; テネイシンC; シンデカン４

シンデカン4は変形性関節症（OA）の軟骨組織において高発現する。OAにおいて、シンデカン4の細胞外ドメインはmatrix metalloproteinase (MMP)等によりコアタンパク部で切断(shedding)されて関節液内に放出される。軟骨細胞に対するシンデカン4細胞外ドメインの作用を評価するために、人工膝関節置換術を受けた患者の組織から軟骨細胞を単離培養した。リアルタイムPCRにおいて、シンデカン4添加で、TIMP 3は有意に増加しADAMTS 5、MMP 13は有意に減少した。マウス膝の前十字靭帯、内側側副靭帯を切離したOAモデルの膝関節内にシンデカン4を関節内注射すると、術後６週、８週でOA進行の抑制効果を認めた。シンデカン４は細胞外マトリックスであるテネイシンCやフィブロネクチンと結合することが知られている。関節軟骨において、シンデカン4、テネイシンC、フィブロネクチンがどのような作用があるか検討した。テネイシンCのドメインであるTNIIIA2は軟骨細胞のβ1インテグリンを活性化させることを認めた。β1インテグリンの活性化は軟骨細胞において、Ⅱ型コラーゲンやアグリカンの発現を促進し、TNIIIA2の関節内投与により軟骨全層欠損モデルマウスの軟骨修復が促進された。人工膝関節置換術を受けた患者の組織から軟骨細胞を単離培養し、フィブロネクチンのドメインであるFNIII14を添加した。なお、FNIII14はテネイシンCのドメインであるTNIIIA2に対して、拮抗作用を示す。FNIII14添加でβ1インテグリン活性が低下し、細胞増殖が抑制された。TUNEL assayでアポトーシスを示す陽性細胞の割合が上昇した。リアルタイムPCRにおいて、FNIII14添加でCOL2A1、ACAN、SOX9の発現が有意に減少し、TNF-α、IL-1βの発現が有意に上昇した。すなわち、フィブロネクチンのFNIII14単独投与では、軟骨細胞のβ1インテグリンの活性を低下させ、細胞増殖抑制とアポトーシスを誘導することを認めた。

Youdaoplaceholder0, デカ, デカ, デカ, 4, <s:1>, in cases of degenerative joint disease (OA), the cartilage tissue of the lesion にお, て, て is highly present する. OA に お い て, シ ン デ カ ン 4 の extracellular ド メ イ ン は matrix metalloproteinase (MMP) に よ り コ ア タ ン パ ク department で cut off (shedding) さ れ て masato section within the fluid に release さ れ る. Chondrocytes に す seaborne る シ ン デ カ ン 4 extracellular ド メ イ ン の role を review 価 す る た め に, artificial knee replacement を masato section by け た patients の organization か ら chondrocytes を 単 from cultivating し た. リ ア ル タ イ ム PCR に お い て, シ ン デ カ ン 4 add で and TIMP 3 は intentionally に raised し ADAMTS 5, MMP 13 は intentionally に reduce し た. マ ウ の ス knee before cross 靭 帯, medial side vice 靭 帯 を sundering し た OA モ デ ル の knee masato section within に シ ン デ カ ン 4 を masato section injection す る と, after 6 weeks, 8 weeks で OA の inhibition of unseen fruit を recognize め た. 4 は シ ン デ カ ン extracellular マ ト リ ッ ク ス で あ る テ ネ イ シ ン C や フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン と combining す る こ と が know ら れ て い る. Masato section cartilage に お い て, シ ン デ カ ン 4, テ ネ イ シ ン C, フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン が ど の よ う な role が あ る か beg し 検 た. テ ネ イ シ ン C の ド メ イ ン で あ る TNIIIA2 は chondrocytes の beta 1 イ ン テ グ リ ン を activeness さ せ る こ と を recognize め た. Beta 1 イ ン テ グ リ ン の activeness は chondrocytes に お い て, Ⅱ コ ラ ー ゲ ン や ア グ リ カ ン の 発 を promote し, TNIIIA2 の masato section cast with に よ り full-thickness cartilage owe loss モ デ ル マ ウ ス の cartilage repair が promote さ れ た. Patients with artificial knee replacement を masato section by け た の organization か ら chondrocytes を 単 from cultivating し, フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン の ド メ イ ン で あ る FNIII14 を add し た. な お, FNIII14 は テ ネ イ シ ン C の ド メ イ ン で あ る TNIIIA2 に し seaborne て, antagonism effect を す. FNIII14 with the addition of でβ1 <s:1> テグリ <s:1> has が low <s:1> activity and が inhibition of cell proliferation された. The TUNEL assayでアポト シスを シスを シスを showed す positive cell <s:1> collation が and an increase in <s:1> た. リ ア ル タ イ ム PCR に お い て, FNIII14 add で COL2A1, ACAN, SOX9 の 発 が intentionally に now reduce し, TNF alpha, beta の IL - 1 発 now rising が intentionally に し た. す な わ ち, フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン の FNIII14 単 alone the VCS and で は の beta 1, cartilage cells イ ン テ グ リ ン の active low を さ せ inhibition, cell rights colonization と ア ポ ト ー シ ス を induced す る こ と を recognize め た.

项目成果

The effect of Syndecan-4 treatment on articular cartilage

Syndecan-4治疗对关节软骨的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoshio Hattori;Masahiro Hasegawa;Takahiro Iino;Sansui Matsunami;Fumihiro Nishimura;Shine Tone;Yohei Naito;Kyoko Imanaka-Yoshida;Akihiro Sudo
• 通讯作者: Akihiro Sudo

FNIII14の軟骨細胞に対するβ1インテグリン不活性化を通じた細胞増殖抑制効果

FNIII14通过β1整合素失活对软骨细胞的细胞增殖抑制作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 西村文宏;長谷川正裕;松波山水;須藤啓広
• 通讯作者: 須藤啓広

TNⅢA2の関節内投与における軟骨修復促進作用

关节内给予TNIIIA2的软骨修复促进作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 松波山水;長谷川正裕;西村文宏;笹田学; 深井文雄;今中（吉田）恭子;吉田利通;須藤 啓広
• 通讯作者: 須藤 啓広

The role of Syndecan-4 in chondrocyte

Syndecan-4 在软骨细胞中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Yoshio Hattori;Masahiro Hasegawa;Sansui Matsunami;Shine Tone;Yohei Naito;Takahiro Iino;Kyoko Imanaka-Yoshida;Akihiro Sudo
• 通讯作者: Akihiro Sudo

FNIII14 suppresses chondrocyte proliferation by inactivating β1 integrin

FNIII14 通过灭活 β1 整合素抑制软骨细胞增殖

• 发表时间: 2022
• 作者: 西村文宏;長谷川正裕;松波山水;笹田学;深井文雄;吉田(今中)恭子;須藤啓広
• 通讯作者: 須藤啓広