ビスホスホネートの投与経路による細胞内取込機構解明と副作用を克服した投与法の開発

通过给药途径阐明双膦酸盐的细胞内摄取机制并开发克服副作用的给药方法

• 批准号: 20K10217
• 负责人: 船山 ひろみ
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Tsurumi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K10217/
• 关键词: ビスホスホネート; 炎症性副作用

骨吸収抑制薬bisphosphonates（BPs）は、骨吸収亢進を伴う疾患に広く用いられているが、発熱や顎骨壊死（Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: BRONJ）等の炎症性副作用のリスクがある。骨吸収抑制の機序は異なるが抗RANKL（Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand）抗体のデノスマブ（Denosumab）においても顎骨壊死が報告され（Denosumab-related osteonecrosis of the jaw: DRONJ)、この両者を合わせて Antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw（ARONJ）、さらに血管新生阻害薬等による顎骨壊死が報告されたこともあり、現在ではMedication-related osteonecrosis of the jaw（MRONJ）と呼称するのが一般的となっている。製剤の切り替えや新規薬剤での報告もあり、顎骨壊死に関連する薬剤、およびその服薬形態は多様化してきている。昨年度は点滴投与患者を想定し、窒素含有 BPs (N-BPs) の一つで、強い骨吸収抑制作用はあるが炎症反応も強いZoledronate (商品名ゾメタ/リクラスト：N-BP)の静脈投与における炎症性サイトカインの動向を検討した。本年度は、Zoledronateに加え、抗RANKL抗体（OYC1）の検討も行った。これまでの研究でBP-band(成長期マウスへのBPの１回投与で生じる脛骨骨端部のエックス線低透過帯)を用いて骨吸収抑制作用を評価してきたが、今回はマイクロCTを用いて、より詳細な形態学的な比較を試みた。BALB/cマウス（雄、4週齢）にtest sampleを静脈内投与し、2週後の脛骨を摘出、4％ Paraformaldehyde/PBSで固定後、マイクロCT撮影を行い、TRI/3D-BON-BMD-PNTM software (RATOC)を用いて形態ならびに骨塩量の比較・解析を行った。

Bone resorption inhibitors bisphosphonates (BPs), bone resorption hyperactivity associated with disease, fever, and bone death (Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: BRONJ) are among the inflammatory side effects. The mechanism of bone resorption inhibition is different. Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (Denosumab)（Denosumab-related osteonecrosis of the jaw: DRONJ), Now it's Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). The change of the system and the change of the system. In the past year, the intravenous infusion of Zoledronate (N-BP) has been used to investigate the trend of inflammatory diseases in patients with BPs (N-BPs). This year, Zoledronate and anti-RANKL antibodies (OYC1) were detected. This study was conducted to evaluate the inhibition of bone absorption by BP-band(low transmission band at the tip of tibia bone during growth period), and to compare the detailed morphology of BP-band with that of CT. BALB/c (male, 4 weeks old) test sample: intravenous injection, tibia extraction after 2 weeks, 4% Paraformaldehyde/PBS fixation, CT imaging, TRI/3D-BON-BMD-PNTM software (RATOC), comparison and analysis of bone mass.