触媒的にRNAを分解する低分子医薬の開発

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本研究の目的は、RNAの機能制御を低分子化合物を用いて実現することである。既存の医薬品の多くは、生体内にあるタンパク質を標的としているが、標的にできるタンパク数の減少が創薬研究におけるひとつの課題となってる。したがって、将来的にはタンパク質以外の生体分子を標的とした創薬技術の開発が求められ、特にRNAは標的として興味深い生体分子と考えられている。例えばmRNAを分解できればタンパク質の発現を制御でき、またヒトゲノム解析で見出された非コードRNA（ncRNA）を分解できれば、これらの機能解明や、創薬標的としての有用性を検証することができる。既存のRNAの機能を阻害する技術として、RNA干渉法が代表的であるが、干渉RNA鎖が高分子であるため、製造コストや、化学的・生物学的安定性が医薬品への応用に課題となっている。そこで本研究助成の代表者は、低分子化合物による触媒的なRNA分解による、RNAの生体機能を制御する技術の開発を提案した。詳細には、近年見出されてきている、特定のRNAに結合する低分子と、RNAのリン酸構造を認識し分解反応を誘導する触媒分子を、キメラ化することで標的RNAの分解を実現することである。本研究は令和２年度から継続しており、初年度はRNAモデル分子の合成から開始し、RNA分解能を評価するための試験方法を確立した。２年目となる令和３年度においては、モデルRNA分子を分解できるビスマス錯体を見出し、さらにこれが短鎖核酸分子（DNA・RNA）において、RNAを選択的に分解可能であることを示した。続いて令和４年度の研究においては、見出した錯体の構造最適化に向けた構造活性相関情報の取得、RNA分解のメカニズム解析、RNA結合分子とのキメラ化を実施してきた。