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KANSL1の新奇スプライスバリアントによるタウの樹状突起蓄積を阻害する核酸医薬

抑制 KANSL1 新型剪接变体引起的 tau 树突积累的核酸药物

基本信息

批准号：
20K15999
负责人：
田中融
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nihon University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K15999/
关键词：
KANSL1 タウ核酸医薬アルツハイマー病翻訳調節

项目摘要

tKANSL1 mRNAはtau mRNAの3’-UTRと相補的な配列をもつ、従来のKANSL1 mRNAとは異なる新奇スプライスバリアントである。tKANSL1は既知のKANSL1と比べてC末端側のアミノ酸配列が異なっている。KANSL1の機能として、核内におけるヒストンのアセチル化に関わることが知られている。この機能発現には、KANSL1のC末端領域が重要であり、tKANSL1は既知KANSL1とは異なるタンパク質との相互作用が考えられる。近年、樹状突起でのtauの蓄積にアセチル化が関与していることが報告され、tKANSL1 mRNAはtau mRNAの樹状突起輸送・局所翻訳に加えて、このtauアセチル化過程にも関わり、tauの樹状突起蓄積や凝集を促進している可能性がある。本研究はtau mRNAの3’-UTRと相補的な領域を持つ、tKANSL1 mRNAのtau mRNAの細胞内分布および翻訳活性に与える影響を解析し、アルツハイマー病発症の原因分子であるtauの樹状突起蓄積を阻害する核酸医薬を探索することを目的とする。令和４年度は、マウスの海馬由来初代培養神経細胞を用いてtKANSL1 mRNAの機能解析を開始した。まず、マウスtKANSL1 mRNA全長を発現するベクターを調製した。これを神経細胞に遺伝子導入操作を行ったが、tKANSL1 mRNA全長の分子量は非常に大きいため、発現ベクターを上手く遺伝子導入することができなかった。そこで、tKANSL1 mRNAの中で、tau mRNAの3’-UTRと相補的な領域だけを発現するベクターを構築した。現在このベクターを用いて神経細胞内でのtau mRNAの分布および翻訳に与える影響を解析している。また、tauの樹状突起内凝集機構に関して、第４５回日本分子生物学会年会と日本薬学会第１４３年会において発表を行った。

tKANSL1 mRNA tau mRNA 3 ′-UTR complementary alignment, KANSL1 mRNA novel tKANSL1 is different from the known KANSL1 in terms of acid alignment on the C-terminal side. KANSL1 's function is related to the nuclear process. KANSL1 and its C-terminal domain are important for the development of this function. In recent years, it has been reported that the accumulation of tau in dendrites is related to tau aggregation, and tKANSL1 mRNA is related to tau mRNA dendritic transport and local translation. The aim of this study is to analyze the molecular causes of tau mRNA accumulation and to explore the effects of tau mRNA 3 '-UTR on tau mRNA intracellular distribution and transcription activity. The functional analysis of tKANSL1 mRNA in primary cultured neurons of hippocampus was initiated in 2004. The full length of KANSL1 mRNA was detected by PCR. The molecular weight of tKANSL1 mRNA is very large, and the expression of tKANSL1 mRNA is very high. tKANSL1 mRNA and tau mRNA 3'-UTR complementary domain development Now, the distribution of tau mRNA in neurons is analyzed. The 45th Annual Meeting of the Japanese Society of Molecular Biology and the 143rd Annual Meeting of the Japanese Society of Molecular Biology were held.