KANSL1の新奇スプライスバリアントによるタウの樹状突起蓄積を阻害する核酸医薬

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tKANSL1 mRNAはtau mRNAの3’-UTRと相補的な配列をもつ、従来のKANSL1 mRNAとは異なる新奇スプライスバリアントである。tKANSL1は既知のKANSL1と比べてC末端側のアミノ酸配列が異なっている。KANSL1の機能として、核内におけるヒストンのアセチル化に関わることが知られている。この機能発現には、KANSL1のC末端領域が重要であり、tKANSL1は既知KANSL1とは異なるタンパク質との相互作用が考えられる。近年、樹状突起でのtauの蓄積にアセチル化が関与していることが報告され、tKANSL1 mRNAはtau mRNAの樹状突起輸送・局所翻訳に加えて、このtauアセチル化過程にも関わり、tauの樹状突起蓄積や凝集を促進している可能性がある。本研究はtau mRNAの3’-UTRと相補的な領域を持つ、tKANSL1 mRNAのtau mRNAの細胞内分布および翻訳活性に与える影響を解析し、アルツハイマー病発症の原因分子であるtauの樹状突起蓄積を阻害する核酸医薬を探索することを目的とする。令和４年度は、マウスの海馬由来初代培養神経細胞を用いてtKANSL1 mRNAの機能解析を開始した。まず、マウスtKANSL1 mRNA全長を発現するベクターを調製した。これを神経細胞に遺伝子導入操作を行ったが、tKANSL1 mRNA全長の分子量は非常に大きいため、発現ベクターを上手く遺伝子導入することができなかった。そこで、tKANSL1 mRNAの中で、tau mRNAの3’-UTRと相補的な領域だけを発現するベクターを構築した。現在このベクターを用いて神経細胞内でのtau mRNAの分布および翻訳に与える影響を解析している。また、tauの樹状突起内凝集機構に関して、第４５回 日本分子生物学会年会と日本薬学会 第１４３年会において発表を行った。