GLP-1受容体作動薬による免疫学的効果を介した代謝異常症の治療開発

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本研究は、2型糖尿病での炎症の主座は肝内免疫担当細胞であり、GLP-1受容体作動薬が肝内免疫担当細胞、特にT細胞にアネルギーを誘導し、過度の炎症起点が制御されNAFLDおよび全身の糖脂質代謝異常が是正される、との仮説の検証を目的としている。令和4年度においては、in vitroにおいて雌性Balb/cマウスの脾臓から抽出したCD4およびCD8陽性T細胞サブセットのGLP-1Rの遺伝子および蛋白発現をqPCRおよびフローサイトメトリーを用いて解析した。また、GLP-1RA存在下でCD3/28抗体を用いて活性化し、GLP-1Rの発現を検討した。また、同マウスへ抗CD3抗体投与後の肝臓、脾臓、末梢リンパ節のT細胞サブセットのGLP-1R発現をフローサイトメトリーで検討した。その結果、抗CD3抗体投与後の肝内リンパ球でGLP-1R陽性CD4あるいはCD8陽性CD62LlowCD44highエフェクターメモリーT細胞の有意な増加を認めた。また、in-vitroの系においてもTh1,Th2,Th17,調節性T細胞の各ヘルパーT細胞へ分化させたT細胞にてもGLP-1Rの遺伝子および蛋白発現が増加していることを見出した。これらはGLP-1受容体作動薬が特に活性化あるいはエフェクターメモリーT細胞上に発現しているGLP-1受容体へ直接作用し、アネルギーなどのT細胞の機能変化をもたらし、その結果脂肪肝を抑制するという、本研究の仮説を支持する重要な検討結果と考えられた。以上の結果を2022年10月京都で行われた国際高血圧学会で発表した。