抗ネクロトーシ作用を持ち合わせた抗酸化化合物の探索と脳血管障害の新規治療の検討

寻找具有抗坏死性凋亡作用的抗氧化化合物并研究脑血管疾病的新疗法

基本信息

批准号：
20K16531
负责人：
玄美燕
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Josai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、抗酸化作用とネクロトーシス抑制作用の両方を兼ね備えた化合物を探索することを目的とした。申請者は、スクリーニングより抗酸化作用を有し、かつ計算化学によりRIPK1（ネクロトーシス誘発経路の調節蛋白質）との結合部位がNec-1（既存のネクロトーシス抑制剤）と同等なスコアを示す候補化合物を抽出した。初年度は、培養神経細胞における酸化ストレス傷害に対して、強い細胞保護効果を示したフェルラ酸誘導体41（FAD041）を見出した。さらに、酸化ストレス条件下、FAD041の酸化による産生物にも強い細胞保護効果があることを明らかにした。2021年度は、その細胞保護作用機構を検討した。フローサイトメトリによりFAD041のネクローシス様細胞死抑制効果を明らかにした。さらに、FAD041は酸化ストレスによるp-RIPK1の発現増加を顕著に抑制した。その効果はNec-1より強かった。これらの結果から、FAD041はネクロトーシス抑制効果が示唆された。また、産生物はアポトーシス実行因子cleaved caspase-3の発現増加を顕著に抑制した。以上から、酸化ストレス傷害対するFAD041の強い細胞保護効果は、FAD041の抗酸化作用や抗ネクロトーシス作用、また、その産制物の抗アポトーシス作用が寄与する可能性が示唆された。

这项研究旨在探索结合抗氧化剂和坏死抑制作用的化合物。申请人提取了筛查中具有抗氧化作用的候选化合物，并显示出一种计算化学，显示出与NEC-1相当的分数（现有坏死抑制剂）。在第一年，发现了阿魏酸衍生物41（FAD041），在培养的神经元中对氧化应激损伤具有强大的细胞保护作用。此外，据透露，在氧化应激条件下FAD041的氧化产物对产物具有很强的细胞保护作用。在2021年，检查了细胞保护作用的机制。流式细胞仪揭示了FAD041抑制坏死样细胞死亡的影响。此外，FAD041显着抑制了由于氧化应激引起的P-RIPK1表达的增加。效果比NEC-1强。这些结果表明FAD041具有抑制坏死性的作用。此外，该产物显着抑制了凋亡重复因子的表达增加，清除了caspase-3。从上面的角度来看，FAD041对氧化应激损伤的强细胞保护作用可能是由于FAD041的抗氧化剂和抗凋亡作用以及其产品的抗凋亡作用。