抗ネクロトーシ作用を持ち合わせた抗酸化化合物の探索と脳血管障害の新規治療の検討

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本研究では、抗酸化作用とネクロトーシス抑制作用の両方を兼ね備えた化合物を探索することを目的とした。申請者は、スクリーニングより抗酸化作用を有し、かつ計算化学によりRIPK1（ネクロトーシス誘発経路の調節蛋白質）との結合部位がNec-1（既存のネクロトーシス抑制剤）と同等なスコアを示す候補化合物を抽出した。初年度は、培養神経細胞における酸化ストレス傷害に対して、強い細胞保護効果を示したフェルラ酸誘導体41（FAD041）を見出した。さらに、酸化ストレス条件下、FAD041の酸化による産生物にも強い細胞保護効果があることを明らかにした。2021年度は、その細胞保護作用機構を検討した。フローサイトメトリによりFAD041のネクローシス様細胞死抑制効果を明らかにした。さらに、FAD041は酸化ストレスによるp-RIPK1の発現増加を顕著に抑制した。その効果はNec-1より強かった。これらの結果から、FAD041はネクロトーシス抑制効果が示唆された。また、産生物はアポトーシス実行因子cleaved caspase-3の発現増加を顕著に抑制した。以上から、酸化ストレス傷害対するFAD041の強い細胞保護効果は、FAD041の抗酸化作用や抗ネクロトーシス作用、また、その産制物の抗アポトーシス作用が寄与する可能性が示唆された。