IKZFファミリーの協調的な転写制御の異常によるリンパ球分化障害の病態解明

阐明 IKZF 家族协调转录调控异常引起的淋巴细胞分化障碍的病理学

• 批准号: 20K16884
• 负责人: 山下 基
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research (2022)Tokyo Medical and Dental University (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16884/
• 关键词: AIOLOS異常症; IKZF転写因子ファミリー; 先天性免疫異常症; IKZF3; 原発性免疫不全症; リンパ球分化; 転写因子; ヘテロダイマー; IKZFファミリー; IKAROS; AIOLOS; HELIOS

IKZFファミリー転写因子は血球分化を司り、IKZFファミリーに属するIKAROSの生殖細胞系列のバリアントが先天性免疫異常症を起こすことが知られていた。我々はB細胞欠損症の新規原因遺伝子として、IKAROSのホモログであるAIOLOSの生殖細胞系列のミスセンスバリアントを同定した。AIOLOS異常症の分子病態はAIOLOSの機能障害だけでなく、変異AIOLOSはIKAROSとヘテロ二量体を形成することで、IKAROSの機能を障害することによることを細胞株を用いたin vitro解析、患者変異ノックインマウスの解析により示した。今年度は、樹立したAIOLOS、IKAROSダブルノックアウト細胞にペプチドタグ標識した野生型AIOLOS、我々の同定したAIOLOS異常症の原因バリアント、DNA結合を担う4つのzinc finger (ZF)のうち、2番めと3番めのZFを欠失する変異体およびIKAROSをレトロウイルスを用いて遺伝子導入し、遺伝子導入したAIOLOSやIKAROSの発現やヘテロ二量体形成を評価した。また、ヒト免疫異常症に同定された生殖細胞系列のAIOLOSバリアントの機能解析をDNA結合能（EMSA）や細胞内局在アッセイを用いて行った。AIOLOS異常症に関連する総説を執筆した。今後はヒト免疫異常症に同定された生殖細胞系列のAIOLOSバリアントの機能解析を進め、他のAIOLOS異常症の変異ノックインマウスや先天性免疫異常症の原因となる他のIKZFファミリーの変異についてもノックインマウスの作成と免疫学的解析も引き続き検討する。

IKZF blood cell differentiation factor, IKZF cell differentiation factor, IKAROS reproductive cell series, IKAROS reproductive cell series, congenital immune syndrome, congenital immune syndrome, blood cell differentiation factor, hematopoiesis factor, hemat The new causes of hypocytopenia in our family are: IKAROS, pregnancy, reproduction, AIOLOS, reproduction, reproduction. The molecular disease of AIOLOS, the molecular disease, the AIOLOS, the molecular disease, the AIOLOS, the IKAROS, the double body, the cell line, the patient, the patient. In the year of the year, AIOLOS, IKAROS, ZF, IKAROS, ZF, zinc finger, ZF, ZF, zinc finger, ZF, and so on, were detected in this year. In the AIOLOS IKAROS, you can see that the two-dimensional body forms the binary body. We can analyze the DNA binding energy (EMSA) of the reproductive cell series of the reproductive cell series of the normal mice with the normal symptoms of immune syndrome and immune syndrome. The DNA binding energy (EMSA) can be analyzed by the intracellular level. AIOLOS is a common symptom. You may not be able to perform a normal operation. In the future, we will be able to analyze the causes of AIOLOS immune disorders and the causes of congenital immune disorders. In the future, we will be able to analyze the causes of congenital immune disorders in the same period of time. In the future, we will be able to analyze the causes of congenital immune disorders in the series of reproductive cells of the same family. The analysis of immunology will lead to the analysis of immunology.