非アルコール性脂肪肝炎による腸管免疫・癌微小環境動態と大腸癌への影響の解明

阐明非酒精性脂肪性肝炎引起的肠道免疫和癌症微环境的动态及其对结直肠癌的影响

基本信息

批准号：
20K17017
负责人：
関晃裕
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は本邦において生活習慣病に関連する疾患として増加しているが、根本的な治療法は確立されていない。NASHは腸管における大腸癌リスクであることが報告されており、腸管の免疫細胞と癌微小環境が大腸癌の発生と進展に関与することが示唆されているが，消化管の免疫動態と間質細胞などで構成される癌微小環境に対しNASHが与える影響の詳細は解明されていない。本研究ではNASHにおける腸管の免疫動態と癌微小環境への影響を明らかとし、NASHが大腸癌の発生と進展に与える影響の詳細を解明することを目的としている。また、NASHにおいて肝臓の炎症および線維化を改善する働きが明らかとされつつある間葉系幹細胞（Mesenchymal stem cell; MSC）を用いることで、NASHの肝臓における炎症と線維化が大腸癌に与える影響の詳細について解明を試みている。本年度はMC38マウス大腸癌細胞株をNASHおよびコントロールマウス腸管に移植し、サイズ変化の評価を行うと共に、腸管の免疫細胞群の解明をFACSおよび免疫組織化学染色を用いて行ない、NASHとコントロールの腸管における大腸がんの発育および免疫動態の差異を明らかとしつつある。また、NASHマウスにおいてMSCが肝臓の非実質細胞であるstellate cellの活性化を抑え、非実質細胞に由来するサイトカインの産生に修飾を加えることで、実質細胞の障害を軽減させていることを見出し、全国学会にて報告を行った。令和5年度はこれらを応用し、MSCによるNASHに対する治療が、腸管における大腸がん株の増大と腸管内の免疫状態に与える影響について明らかとしていく予定である。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）正在增加与日本与生活方式相关疾病有关的疾病，但尚未建立基本治疗方法。据报道，纳什有肠道中有结肠癌的风险，这表明肠道的免疫细胞和癌症的微环境参与结肠癌的发展和发育，但纳什对癌症微环境的影响的细节尚未得到胃肠道免疫动力学和纤维质细胞的影响。这项研究旨在阐明肠道的免疫动力学以及对NASH癌症微环境的影响，并阐明NASH对结肠癌发展和发育的影响的细节。此外，通过使用间充质干细胞（MSC），这些干细胞已变得明显地改善NASH的肝脏炎症和纤维化，我们正在尝试阐明NASH炎症和纤维化对结肠癌的影响的细节。今年，将MC38小鼠结肠癌细胞系植入肠NASH和对照小鼠中，并评估了大小的变化，并使用FACS和免疫组织化学染色阐明了肠道中的免疫细胞群体，以揭示Nash和对照肠道癌症中结肠癌的发育和免疫动力学的差异。此外，发现MSC抑制了肝脏中非核细胞的星状细胞的激活，并通过修饰纳什小鼠中非核苷细胞的细胞因子的产生，该报告是在全国会议上进行的。这些将在2023财年中应用，以阐明使用MSC的NASH治疗对肠内结肠癌菌株的增加以及肠内的免疫状态的影响。