多発性嚢胞腎におけるミトコンドリア異常の解明と治療法の開発

多囊肾病线粒体异常的阐明和治疗方法的开发

• 批准号: 20K17299
• 负责人: 倉重 眞大
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17299/
• 关键词: 多発性嚢胞腎; ミトコンドリア

近年、常染色体顕性遺伝多発性嚢胞腎(Autosomal Dominant Polycystic kidney disease：ADPKD)における種々の細胞生物学的研究、 動物モデルを利用した研究 などから, ADPKDには糖代謝, 脂質代謝異常に関係するミトコンドリア異常が存在することがわかり、同疾患の病態解明, 新たな治療ターゲットとして注目されてきている。 本研究では、PKD1/2変異(Polycystin蛋白異常)がもたらす種々のミトコンドリア表現型のうち、活性酸素種(mtROS)増加, 脂肪酸β酸化異常、ミトコンドリア動 態異常(分裂-融合のバランス異常)に着目し, PKD変異がどのようにミトコンドリア表現型に関わっているのか? ミトコンドリア表現型の是正は多発性嚢胞腎治療 につながるか? を検証している。また、PKD変異にともなうミトコンドリア表現系が、既存の化合物によって、どの程度、どのように是正されるかについて検証 を進めている。Polycystin1/2が関わるミトコンドリア表現型には、低酸素感知分子EGLN2依存的な経路、 miR17-92を介する経路、細胞内Ca濃度に起因するPGC1a低下の経路など、種々のメカニズムの関与が示されている。しかしcleavageを受けたPolycystin1がミトコンドリア基質に局在することが確認されているため、Polycystinの 直接的分子機序が存在するという立場をとっている。

In recent years, autosomal dominant Polycystic kidney disease (ADPKD) has been studied in cell biology, animal use and research, ADPKD has been studied in the relationship between abnormal glucose metabolism and abnormal lipid metabolism, and new treatments have been proposed. In this study, PKD1/2 variant (Polycystin protein abnormality) was found to be related to the change of phenotype, increase of mtROS, abnormal fatty acid β acidification, abnormal kinetic state of PKD (split-fusion protein abnormality), and the change of phenotype. Is the phenotype of polycystic kidney disease positive or negative? This is the first time I've seen it. The expression of PKD is different from that of existing compounds, and the degree of PKD is positive. Polycystin1/2 is associated with the downregulation of PGC1a by the pathway mediated by EGLN2, miR17-92, and intracellular Ca concentration. Polycystin1 has been identified as the direct molecular mechanism of polycystin.