多発性骨髄腫におけるCD38経路を介した腫瘍細胞生存機構の解明と新規治療への応用

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多発性骨髄腫細胞に高発現するCD38分子の持つNAD＋分解酵素活性の骨髄腫細胞の生存・増殖における意義を明らかにし、CD38の酵素活性を標的とした多発性骨髄腫の新規治療法の開発を目的として研究を開始した。骨髄腫細胞におけるCD38の細胞生物学的役割を明らかにするためにCD38陽性分画と陰性分画の双方を有する骨髄腫細胞株を用いて各種解析を行った。CD38陽性分画と陰性分画との間で細胞内NAD+/NADHを解析したところ、CD38陰性分画で有意に高いNAD+/NADHを認め、骨髄腫細胞上のCD38が細胞内NAD+濃度に寄与することが明らかになった。また、CD38陽性・陰性分画で特異的に発現する蛋白分子をプロテオーム解析とメタボローム解析を用いて検討したところ、CD38陰性骨髄腫細胞はCD38陽性骨髄腫細胞と比較して解糖系代謝経路が亢進していることを証明した。さらに、CD38陰性細胞はCD38陽性細胞と比較して細胞周期が著明に抑制されていた。また、CD38陰性骨髄腫細胞の方がレナリドミドやボルテゾミブといった抗骨髄腫治療薬に対する感受性がCD38陽性骨髄腫細胞と比較して低下していた。以上より、CD38陽性骨髄腫細胞とCD38陰性骨髄腫細胞との間の細胞生物学的差異が明らかとなった。CD38のNAD+酵素活性阻害剤である78cは骨髄腫細胞に代謝変化、細胞増殖抑制、細胞死を誘導した。さらに我々はin vitroにおいて78cに抵抗性の骨髄腫細胞株の樹立に成功し、今後同細胞株を用いてCD38酵素活性に非依存性の骨髄腫細胞生存機構を検証する予定である。