PDEに注目した強皮症の病態解明と新規治療法の開発

阐明硬皮病的病理学并开发以 PDE 为重点的新疗法

• 批准号: 20K17456
• 负责人: 樋口 智昭
• 金额: $ 2.08万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17456/
• 关键词: 強皮症; 線維化; PDE阻害薬; 全身性強皮症

強皮症皮膚線維芽細胞および強皮症モデルマウスに対するアプレミラストの線維化抑制作用についての検討を引き続き行なっており、今年度は昨年度までの実験で足りない点を補うとともに、データを論文発表できるような形でまとめた。具体的には、強皮症皮膚線維芽細胞からのI型コラーゲンや細胞外マトリックスの酸性、ブレオマイシン誘導皮膚硬化モデルマウスを用いた皮膚硬化の改善、αSMA陽性筋線維芽細胞数や、CD3陽性細胞、マクロファージ発現数が、アプレミラストによる治療でどのように変化するかについて、実験データをまとめ、現在論文投稿中である。今年度もコロナ禍ということもあり、積極的な学会発表ができなかった。また、我々のプロジェクトについても、皮膚硬化だけでなく、肺線維症もPDE阻害薬の治療ターゲットとして有望と考えられたが、実際にPDE4B阻害薬の特発性肺線維症患者に対する有効性が報告された（Richeldi L, et al., NEJM, 2022）。我々も、肺線維症モデルに対するPDE阻害薬の線維化抑制作用が検討できないか予備実験を開始し、ブレオマイシン肺線維症モデルマウスを用いて肺線維症を再現することができた。今後はPDE4のみにとどまらず他の PDEについても検証を行うとともに、強皮症患者の最大の予後規定因子となる肺線維症に対するPDE阻害薬の有効性、線維化抑制作用という点についても検証をすすめていく。

我们正在继续研究Apremilast对硬皮病皮肤病学成纤维细胞和硬皮病模型小鼠的抑制作用，今年我们已经弥补了去年缺乏实验，并以允许发表论文的方式编制了数据。具体而言，我们目前正在提交有关I型胶原蛋白I型胶原蛋白和皮肤皮肤成纤维细胞的细胞外基质的酸度的实验数据，从而改善了使用博霉素诱导的皮肤硬化症模型小鼠的皮肤硬化症，以及与αSMASMA阳性肌纤维细胞，CD3阳性细胞和细胞表达的变化有关的αSMASMA阳性肌纤维细胞的数量。由于今年的19年大流行，我们无法在学术会议上进行积极的演讲。除皮肤僵硬外，还认为肺纤维化是PDE抑制剂的治疗靶标，但是据报道PDE4B抑制剂在特发性肺纤维化患者中的有效性（Richeldeldi L，NEJM，NEJM，202222）。我们还开始了一个初步实验，以确定是否可以研究PDE抑制剂对肺纤维化模型的抑制作用，并能够使用博霉素肺纤维化模型复制肺纤维化。将来，我们不仅会检查PDE4，还将检查其他PDE，还将检查PDE抑制剂对肺纤维化的有效性，肺纤维化是硬皮病患者的最大预后因素及其对纤维化的抑制作用。

项目成果

EUSTARデータベースからみた強皮症における進行性間質性肺疾患

EUSTAR 数据库中硬皮病进行性间质性肺疾病

• 发表时间: 2022
• 作者: 樋口 智昭;川口 鎮司
• 通讯作者: 川口 鎮司

2-carba-cPA ameliorates experimental dermal fibrosis by suppressing the activation of fibroblasts and immune cells

2-carba-cPA 通过抑制成纤维细胞和免疫细胞的活化来改善实验性真皮纤维化

• 发表时间: 2020
• 作者: Tomoaki Higuchi;Kae Takagi;Akiko Tochimoto;Takanari Norose;Ikuko Masuda;Tatsuo Sawada;Noriyuki Shibata;Toshiro Morohoshi;Masayoshi Harigai;Yasushi Kawaguchi
• 通讯作者: Yasushi Kawaguchi

創薬研究者・アカデミア研究者が知っておくべき最新の免疫学とその応用技術

药物发现研究者和学术研究人员应该了解的最新免疫学及其应用技术

• 发表时间: 2021
• 作者: 野村 鉄也;宇都口 直樹、他執筆者:101名
• 通讯作者: 宇都口 直樹、他執筆者:101名

Apremilast attenuates the progression of bleomycin-induced skin fibrosis in mice

阿普司特可减轻博莱霉素诱导的小鼠皮肤纤维化的进展

• 发表时间: 2020
• 作者: Tomoaki Higuchi;Kae Takagi;Akiko Tochimoto;Yasuhiro Katsumata;Masayoshi Harigai;Yasushi Kawaguchi
• 通讯作者: Yasushi Kawaguchi

Impact of concomitant chronic kidney disease on hospitalised infections and remission in patients with rheumatoid arthritis: results from the IORRA cohort

并发慢性肾脏病对类风湿关节炎患者住院感染和缓解的影响：来自 IORRA 队列的结果

• DOI: 10.1093/mr/roab082
• 发表时间: 2021
• 期刊: Modern Rheumatology
• 影响因子: 2.2
• 作者: Higuchi Tomoaki;Tanaka Eiichi;Inoue Eisuke;Abe Mai;Saka Kumiko;Sugano Eri;Sugitani Naohiro;Higuchi Yoko;Ochiai Moeko;Yamaguchi Rei;Sugimoto Naoki;Ikari Katsunori;Yamanaka Hisashi;Harigai Masayoshi
• 通讯作者: Harigai Masayoshi