AGEs-RAGE シグナルを介した、膵導管癌による膵星細胞への影響

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膵導管癌 (PDC)は悪性度が非常に高く、予後不良な疾患であり、その機序の1つに間質の著明な線維化がある。2型糖尿病 (T2DM) はPDCの予後不良因子であるが、詳細な機序は不明である。本研究は、T2DMにおけるPDCの増殖と膵星細胞(PSC)とのクロストークを解明し、PDCに対する新規治療法の確立を目的とする。2021年度の研究として、ヒトPDC細胞株に与えるAGEの影響を検討した。ヒトPDC細胞株にAGEを投与し、EMTの程度を評価したが、AGE投与群と非投与群で有意差は見られなかった。AGE刺激PDC細胞株とAGE非刺激PDC細胞株によるPSCに対する影響をα-SMA、desmin、メフリン等の細胞免疫染色で検討した。その結果、AGE刺激PDC細胞株とAGE非刺激PDC細胞株による差異は認めなかったが、膵星細胞に複数の細胞集団が存在することが示唆された。さらに、AGE刺激による膵星細胞の活性化が起きることが確認された。2型糖尿病状態は癌細胞そのものより膵星細胞に与える影響が大きいと判断し、膵星細胞に与える影響を中心に解析を行った。糖尿病状態による膵星細胞の細胞集団の変化をシングルセル解析およびBD FACSAriaII Cell Sorterにより解析した。糖尿病状態ではPSCの活性化が引き起こされており、癌関連線維芽細胞様の形質を有するPSCの割合が増えることが明らかとなった。2型糖尿病状態で変化する細胞集団をセルソーティングし、ヒト膵癌細胞株と共にヌードマウスに皮下移植したところ癌の増殖能が増加することが明らかとなった。GO解析により、2型糖尿病状態で変化する細胞集団は腫瘍内のリンパ球浸潤を抑制することが明らかになった。