AGEs-RAGE シグナルを介した、膵導管癌による膵星細胞への影響

胰腺导管癌通过AGEs-RAGE信号对胰腺星状细胞的影响

• 批准号: 20K17636
• 负责人: 原 裕太郎
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17636/
• 关键词: 膵星細胞; 浸潤性膵管癌; 2型糖尿病; 癌関連線維芽細胞; 膵導管癌; 糖尿病

膵導管癌 (PDC)は悪性度が非常に高く、予後不良な疾患であり、その機序の1つに間質の著明な線維化がある。2型糖尿病 (T2DM) はPDCの予後不良因子であるが、詳細な機序は不明である。本研究は、T2DMにおけるPDCの増殖と膵星細胞(PSC)とのクロストークを解明し、PDCに対する新規治療法の確立を目的とする。2021年度の研究として、ヒトPDC細胞株に与えるAGEの影響を検討した。ヒトPDC細胞株にAGEを投与し、EMTの程度を評価したが、AGE投与群と非投与群で有意差は見られなかった。AGE刺激PDC細胞株とAGE非刺激PDC細胞株によるPSCに対する影響をα-SMA、desmin、メフリン等の細胞免疫染色で検討した。その結果、AGE刺激PDC細胞株とAGE非刺激PDC細胞株による差異は認めなかったが、膵星細胞に複数の細胞集団が存在することが示唆された。さらに、AGE刺激による膵星細胞の活性化が起きることが確認された。2型糖尿病状態は癌細胞そのものより膵星細胞に与える影響が大きいと判断し、膵星細胞に与える影響を中心に解析を行った。糖尿病状態による膵星細胞の細胞集団の変化をシングルセル解析およびBD FACSAriaII Cell Sorterにより解析した。糖尿病状態ではPSCの活性化が引き起こされており、癌関連線維芽細胞様の形質を有するPSCの割合が増えることが明らかとなった。2型糖尿病状態で変化する細胞集団をセルソーティングし、ヒト膵癌細胞株と共にヌードマウスに皮下移植したところ癌の増殖能が増加することが明らかとなった。GO解析により、2型糖尿病状態で変化する細胞集団は腫瘍内のリンパ球浸潤を抑制することが明らかになった。

胰腺导管癌（PDC）是一种非常高的预后疾病，其机制之一是基质的纤维化。 2型糖尿病（T2DM）是PDC中不良的预后因素，但详细的机制尚不清楚。这项研究旨在阐明PDC在T2DM和胰腺星状细胞（PSC）中的增殖之间的串扰，并为PDC建立新的治疗方法。作为2021年的一项研究，我们研究了年龄对人PDC细胞系的影响。对人类PDC细胞系进行了年龄的施用，并评估了EMT的水平，但在年龄处理和未处理的组之间没有发现显着差异。 The effects of AGE-stimulated PDC cell lines and AGE-stimulated PDC cell lines on PSCs were investigated by cell immunostaining such as α-SMA, desmin, mephrine, etc. The results showed no differences between AGE-stimulated PDC cell lines and AGE-stimulated PDC cell lines, but it was suggested that multiple cell populations existed in pancreatic stellate cells.此外，已经证实，胰腺星状细胞的激活是由于年龄刺激而发生的。据确定，2型糖尿病状况对胰腺星状细胞的影响比癌细胞本身具有更大的影响，并且主要对对胰腺星状细胞的影响进行了分析。通过单细胞分析和BD FACSARIAII细胞分类器分析了由于糖尿病状态而导致的胰腺星状细胞细胞群的变化。糖尿病状况会引起PSC的激活，并且已经表明，具有癌症相关成纤维细胞样性状的PSC的比例增加。对2型糖尿病变化的细胞群体分类并皮下植入裸鼠，并与人类胰腺癌细胞系一起植入裸鼠，这表明癌症增殖潜力的增加。 GO分析表明，2型糖尿病状态变化的细胞群抑制肿瘤内淋巴细胞侵袭。

项目成果

SINGLE-CELL RNA SEQUENCING REVEALS HETEROGENEITY AND A RARE POPULATION OF PANCREATIC STELLATE CELLS: TYPE 2 DIABETES INDUCES PANCREATIC STELLATE CELLS TO BECOME CANCER-ASSOCIATED FIBROBLAST-LIKE CAUSING PANCREATIC STELLATE STEM CELL LOSS

单细胞 RNA 测序揭示胰腺星状细胞的异质性和稀有群体：2 型糖尿病诱导胰腺星状细胞变成癌症相关成纤维细胞样，导致胰腺星状干细胞丢失

• 发表时间: 2022
• 作者: Yutaro Hara;Hiroki Mizukami;Takahiro Yamada;Keisuke Yamazaki;Norihisa Kimura;Keinosuke Ishido;Kenichi Hakamada
• 通讯作者: Kenichi Hakamada