The influence of microbiota to neurotoxicity of general anesthesia for developing brain

微生物群对大脑发育全身麻醉神经毒性的影响

• 批准号: 20K17786
• 负责人: 茶木 友浩
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17786/
• 关键词: 麻酔薬神経毒性; 腸内細菌叢; 脳腸相関; 糞便細菌叢移植; BDNF; アポトーシス; ミクログリア; 短鎖脂肪酸; 学習能力障害; 麻酔薬神経毒生; 幼若脳

麻酔薬曝露が引き起こす幼若脳麻酔薬神経毒性に対して、糞便細菌移植による介入を行い、その効果を検証した。生後21日の糞便サンプルを用いた細菌叢解析の結果、Firmicutes門に属するRuminococcusが、糞便細菌叢移植群で増加していることが明らかとなった。Ruminococcusは酪酸産生菌として認知されており、糞便サンプル中の酪酸濃度も増加していた。また、海馬のヒストンを抽出し、ヒストンアセチル化の定量を行ったところ、H3、H4のヒストンアセチル化が糞便細菌叢移植群で亢進していた。糞便細菌叢移植群の海馬では、脳由来神経栄養因子（BDNF）の遺伝子発現量増加、神経細胞アポトーシス誘導遺伝子発現量低下、アポトーシス抑制遺伝子発現量増加が生じており、それらを反映するように、TUNEL陽性アポトーシス細胞減少、ミクログリア細胞数減少が認められた。また、神経毒性の表現系である空間学習能力においても、糞便細菌叢移植群で改善が認められた。本研究の結果から、幼若脳麻酔薬神経毒性に対して、腸内細菌叢に対する介入（プロバイオティックス、プレバイオティックス）が治療法となり得る可能性を見出すことができた。しかし、本研究の欠点として、糞便細菌移植という臨床応用困難な介入方法を採用していることが挙げられる。今後の研究課題として、経口摂取や静脈内投与など、実臨床に応用可能な介入方法の効果を検証し、臨床研究への橋渡しとする計画である。

The effects of drug exposure, neurotoxicity, fecal bacterial transplantation, and other interventions have been demonstrated. Results of faecal flora analysis on the 21st day after birth, Ruminococcus belonging to Firmicutes phylum, faecal flora transplant group increased. Ruminococcus is a casein producer, and the concentration of casein in feces increases. In addition, the quantitative analysis of H3, H4 and Fecal Bacterial Community was performed. In the hippocampus of fecal bacterial flora transplantation group, the increase of neurotrophic factor (BDNF) gene expression, the decrease of neurotrophic factor induced gene expression, the increase of neurotrophic factor inhibited gene expression, the decrease of TUNEL positive cells and the decrease of neurotrophic factor cells were identified. Moreover, the manifestations of neurotoxicity are due to the improvement of spatial learning ability and the improvement of fecal bacterial flora transplantation. The results of this study indicate the possibility of intervention in the neurotoxicity and intestinal bacterial flora of young adults, as well as the possibility of treatment. This study is incomplete, fecal bacterial transplantation is difficult to use in clinical practice, and the intervention method is difficult to use. Future research topics include intravenous administration, clinical evaluation of possible interventional methods, and clinical research projects.