ラット敗血症モデルにおける筋力低下および認知機能障害に対するALAの効果

ALA对脓毒症模型大鼠肌无力和认知功能障碍的影响

• 批准号: 20K17900
• 负责人: 立岩 浩規
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Kochi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-11-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17900/
• 关键词: ICU-AW; 敗血症関連認知機能障害; alpha-lipoic acid

今年度は、α-Lipoic acid（ALA）の至適投与量および投与期間の検討を行った。まず過去の報告ではALAは生理食塩水に溶解の上、腹腔内投与を行っているものが散見されるが、実際には非常に脂溶性が高いため溶解は困難であった。そこで様々な溶媒を検討した所、Hydroxylpropyl-β-cyclodextrin（HP-β-CD）が非常に有用であった。HP-β-CDの濃度とALAの溶解量を検討した所、10%以上のHP-β-CDではあまり溶解用に差がなかったため、HP-β-CDは10%で用いる事とした。ALAの溶解量については5mg/mlが限界であったため、こちらの濃度で設定した。続いて実際に健常ラットを用いて、ALA投与の安全性およびその効果について検討した。6-8週齢の雄性wistar系ラットに対して、介入群（n=2）では100mg/kgのALAを、対称群（n=2）では10%HP-β-CD溶液のみを7日間投与した。また投与前および投与3、5、8日目に採血を行い、また8日目には深麻酔下に断頭し、下肢の筋肉および脳（前頭前野および海馬）の摘出を行った。なお両群ともに死亡症例はなかった。我々の仮説ではALA投与によって運動によって誘導される転写コアクチベーターであるPeroxisome proliferator-activated receptor-γco-activator-1α(PGC-1α）が増加し、また脳内での神経保護因子であるBrain-derived neurotrophic factor（BDNF）を増加させ神経保護作用をもたらすことが期待されており、今回摘出したサンプルを用いて、western blotおよびELISA法を用いて検討する予定としている。また、今年度、開催された日本集中治療医学会学術集会で、最近のICU-AWの知見を踏まえたシンポジウムを行った。

今年，我们研究了α-硫酸（ALA）的最佳剂量和持续时间。首先，过去的报道表明，ALA溶解在生理盐水中，然后腹膜内给药，但实际上它非常脂溶性，因此很难溶解。研究各种溶剂后，羟丙基 - β-环糊精（HP-β-CD）非常有用。当我们研究HP-β-CD的浓度和ALA溶解量时，HP-β-CD的溶解度没有太大差异，因此HP-β-CD的使用量为10％。 ALA溶解的量限于5 mg/ml，因此在此浓度下设置了浓度。接下来，使用健康的大鼠检查了ALA给药的安全性和有效性。对于年龄6-8周的雄性Wistar大鼠，在对称组中，在干预组中施用100 mg/kg ALA（n = 2），单独使用10％HP-β-CD溶液（n = 2）。还在给药前和第3天和第8天都收集了血液，在第8天，在深度麻醉下将患者斩首，下肢和大脑的肌肉（前额叶皮层和海马）被去除。这两个群体都没有死亡。我们的假设有望增加转录共激活因子-γCO-ACRIVATOR-1α（PGC-1α），这是一种通过ALA给药诱导的转录共激活剂，并增加了脑源性神经营养因子（BDNF），脑源性神经保护因子，导致神经保护性影响。我们计划使用我们提取的样品使用Western印迹和ELISA方法研究。此外，考虑到ICUAW的最新发现，今年在日本重症监护医学学术会议上举行了研讨会。

项目成果

敗血症における筋力低下とその治療

脓毒症肌无力及其治疗

• 发表时间: 2023
• 作者: 問田千晶;六車崇;賀来典之;塚原紘平;安達晋吾;光銭大裕;新田雅彦;野坂宜之;林卓郎;松浦治人;守谷俊;菊谷知也，細川康二，太田浩平，志馬伸朗，相澤秀紀;立岩浩規
• 通讯作者: 立岩浩規