The development of a drug for the primary prevention of hereditary breast and ovarian cancer

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日本において乳がんの罹患率の上昇は深刻な問題である。現在、日本人女性の10人に1人が乳がんに罹患する、そのような日本のという現状を改善するには一次予防が急務である。まず一次予防すべき対象者は、生まれつきがんになりやすい体質、つまり家系による遺伝性要因を持っている方である。遺伝性乳がんのうち最も高頻度なのはがん抑制遺伝子BRCA1/2バリアントが原因となる遺伝性乳がん卵巣がん症候群である。我々はBRCA1がp21のプロモーター活性のレベルでの調節上昇に寄与関与しているという報告（Oncogene, 1999;18:263-268）から「p21の発現低下」に着目し、p21の発現を上昇させるもの物質の中にこそ、遺伝性乳がん卵巣がん症候群の方の発がん予防につながる薬物や低分子化合物が潜んでいるのではないかと考えた。昨年度に引き続き、p53変異のある乳癌細胞株を用いて本研究のスクリーニングを行った。今後の予防介入の発展を期待するとdrug repositioningが可能であることから選定したFDAで承認された薬剤キットと当研究室のライブラリー薬剤を使用した。962種の薬剤をスクリーニング対象とし、WST assayにてがん細胞の増殖抑制効果が50％以上ある薬剤を選定した。そのうち、添付文書上、人体や妊孕性に明らかな問題のある薬剤を除いて、23種の薬剤において複数の濃度検討からmRNAレベルでのp21の発現量を検討する濃度を決定した。引き続き、定量PCR法にてコントロールよりp21の発現を2倍以上上昇させる薬剤を選定した。現在はmRNAレベルでBRCA1/2の発現を低下させない、もしくは上昇させる2薬剤を本研究の候補薬としてあげ、がん細胞の増殖抑制メカニズムを検索している。