Discovery of nonnatural amino acids promoting alubmin binding

点击翻译按钮获取中文摘要

環状ペプチド創薬において環状ペプチドの腎排出は課題の1つとなっている。腎排出を回避するには血漿中に含まれるアルブミンへの結合が鍵となるが、環状ペプチドはアルブミンに結合しにくい。本研究課題ではアルブミンへの結合を促進する特殊アミノ酸が存在するかどうかを明らかにすることを目的としている。本年度は①昨年度新たに明らかにしたアルブミンと環状ペプチド医薬品複合体の相互作用をより詳細に明らかにすること、②環状ペプチドの設計および血漿タンパク質結合能アッセイの実施、の2つを目標として研究を実施した。アルブミンと環状ペプチド医薬品複合体の相互作用解析においては、1μsの分子動力学シミュレーションを8回実施した。環状ペプチド医薬品の環構造および直鎖構造どちらも主鎖を用いた相互作用、とりわけ水素結合や水を介した水素結合、が多く見られた。②環状ペプチドの設計では、これまで実施してきたアルブミンと低分子化合物複合体に対する分子動力学シミュレーションと相互作用解析の結果から、構造的特徴を有する特殊アミノ酸の絞り込みを実施した。特殊アミノ酸を含む環状ペプチド6種類を設計した。