糖尿病性腎症をモデルとした血管内皮細胞分泌因子による上皮細胞障害機構の解明

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糖尿病は慢性腎臓病の主要な原因であるが、糖尿病患者は腎臓の濾過機能が徐々に低下し腎不全に至り、最終的に１回４時間、最低週３回人工透析を受け入れなければならない。透析は日常生活を大きく制限するのみならず、患者自身の体力的負担も大きい。また、近年透析治療に関係する不幸な事案が報道され、社会的関心も高まっている。これらのことから、低下した腎機能をコントロールし透析導入を回避することの重要性は明らかである。血液中の不要物の濾過は、腎臓の糸球体が担っている。高血糖により血管内皮細胞機能不全が起こり、糖尿病性細小血管障害が惹起され、循環障害による臓器の機能不全が引き起こされると考えられている。腎臓では、高血糖による血管内皮細胞機能不全は、ポドサイトの細胞内骨格のリアレンジメントを起こし、足突起の退縮およびスリット構造の大幅な変化を経て、濾過機能の低下を招くと考えられている。結果として糸球体の不可逆的な損傷を引き起こし腎障害につながる。これらのことは、糸球体血管内皮細胞とポドサイトが互いにコミュニケーションを取っていることを示唆している。ポドサイトから分泌されたVEGFが糸球体血管内皮細胞の恒常性の維持に重要であることが知られる一方、糸球体内皮細胞によるポドサイト恒常性維持のメカニズムは全く知られていなかった。わたしたちは、血管内皮細胞に発現する膜貫通型リガンド分子ephrin-B2の細胞内ドメインの一部がカルシウムシグナルの下流でカルパインによって切断され、エクソゾームのような細胞外小胞に乗って分泌され、糸球体内のポドサイト上の受容体EphB4に結合し、スリット膜の安定性に寄与するタンパク質nephrinを制御していることを見出した。本研究成果をまとめ、論文投稿中である。