The optimization of physiological stimulation for ex vivo lung bioengineering and the establishment of an international foundational study network

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本事業は“臓器として機能する再生肺”の創出を目指す。臓器再生/移植医療分野では、臓器を“脱細胞化”し、残った組織骨格を鋳型に組織を再構成する“再細胞化”による臓器再生が行われている。我々はYale大学との共同研究により同手法を用いた再生肺の創出に取組んできた。創出された再生肺は構造的には未熟であり、短時間で呼吸機能は廃絶してしまうが、毛細血管内の血栓形成と肺胞バリア機能の破綻がその理由と考えられる。これに対し我々は、独自に肺胞壁バリア機能を強化する手法を開発した。本研究では発生学的見地から、“適度な生理的刺激”という新たな因子に着目し、以下の①～⑤を目標とした。①Yale大学が開発したバイオリアクターを活用して呼吸運動などの生理的刺激の肺再生への影響を解明する。②肺胞バリア機能、毛細血管の血液灌流を維持できる生理的刺激の最適条件を見出す。③再生肺の動物での移植実験・機能評価を行い、我々の脱細胞化-再細胞化技術を完成させる。④前臨床試験を視野に入れ、ヒトサイズのブタ肺再生を試みる。⑤若手研究者が計画に参画し、国際共同研究の中心的役割を果す。2022年度は①と⑤を実行した。研究分担者の溝口がYale大学にて再生肺の肺血流のモニターを行いながら生理学的研究を行い、灌流量を4ml/minから20ml/minに増加させた方が、より末梢の毛細血管まで細胞生着が促されることが分かった。また、細胞の種類を血管内皮細胞、間葉系細胞、肺胞上皮細胞と増加させるにつれ、バリア機能が増加すること、再生肺の肺胞の形態も正常に近づくことが分かった。さらに研究代表者の土谷がYale大学に赴き、研究協力者との詳細な打ち合わせの後、日本の企業とともにラット肺専用のバイオリアクターを開発した。また、生理的機能と関連した肺がんモデルを創生し、2023年の米国胸部学会(ATS 2023)で報告した。