Elucidation of the regulatory mechanism of feline mammary carcinoma by integrating three-dimensional culture method and pharmacokinetic analysis

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猫の乳腺がんは、手術後のがん再発および転移率が非常に高く完治が難しいことから、新規治療法および早期診断マーカーの開発が獣医療の現場において強く求められている。本研究では、申請者が樹立した猫乳腺がんオルガノイドを用いて猫乳腺がんの詳細な悪性化制御機構を明らかにする。さらに、抗がん剤に抵抗性を示すオルガノイドと薬物動態パラメーター解析技術を用いて、抗がん剤抵抗性獲得機序を明らかにするとともに新たな治療標的を探索する。三次元培養法と薬物動態解析技術を融合的に活用することで各患者動物に最適化された新たながん治療の開発につながる研究を推進する。今年度は作製した乳がんオルガノイドでカルボプラチンやドキソルビシンの感受性試験を実施した猫の治療効果との相関を明らかにするために、予後調査を行った。オルガノイドにおいて化学療法への高感受性を示した個体では、これまでの報告に比べて、生存期間が延長する傾向がみられた。乳腺がん罹患猫由来の乳がんオルガノイド8症例と正常乳腺由来オルガノイド4症例のRNAを抽出し、次世代シークエンサーによるRNAシークエンス解析を行い、エストロジェンレセプター関連因子であるLMTK3の発現レベルが乳がんオルガノイドで上昇することが分かった。また、LC/MSを用いて乳がん罹患猫と実験猫の血清中のプロテオミクス解析を実施し、エストロジェンシグナルの代謝物が乳がん罹患猫で増加することを明らかにした。さらに、ヒト乳がん患者に使用されている分子標的薬であるラパチニブの猫における薬物動態解析を実施し、ヒトや犬に比べて、半減期が短く、最高血中濃度も低い傾向が見られた。