Inflammatory response of the habenula underlying depressive-like behaviors

本研究は「手綱核の局所炎症がモノアミン代謝の失調を介してうつ病を引き起こす」という仮説を検証するため、マウス手綱を対象に神経活動と炎症反応の因果関係を調べ、うつ病の増悪因子であるストレスが神経活動を修飾する神経基盤を明らかにする。昨年度までに化学遺伝学プローブhM3D-mCherryおよびGFP（対照群）を発現するウイルスベクターをマウス手綱へ導入する方法を確立した。hM3Dへ作用するClozapine N-oxide (CNO)を3日間経口投与し、遺伝子発現解析したところ、慢性的神経細胞活性化に伴う、向炎症性サイトカインの上昇を観察した。今年度は、これまでに観察しているこれらの神経細胞活性化に由来する脳局所の炎症（神経原性神経炎症）の時期特異性について検証した。hM3Dを手綱核に発現させたマウスではCNO投与後24時間の時点では、ホームケージにおけるvoluntary wheel running activityは対象群と比較して有意に変化していなかった。興味深いことにCNOにより24時間刺激された手綱組織は向炎症性サイトカイン遺伝子Interleukin-1b, Interleukin-6, Tissue necrosis factor-aなどの有意な上昇は示さなかった。これらの結果は、手綱局所の神経炎症には持続する慢性的な神経活動変調が必要である可能性を示唆している。また、慢性ストレスなどの環境要因は、手綱核への末梢免疫細胞の遊走や向炎症サイトカインの産生などが引き起こされることを見出している。このような神経炎症反応がうつ病様の行動異常に与える長期的影響を敗血症マウスで調べたところ、２週間以上にわたって遷延するうつ病様行動異常の増悪を観察し、その背景としてTSPO-C1qシグナルを見出した。これらの研究成果をまとめて国際学術雑誌Shockに発表した。

本研究は「手綱核の局所炎症がモノアミン代謝の失調を介してうつ病を引き起こす」という仮説を検証するため、マウス手綱を対象に神経活動と炎症反応の因果関係を調べ、うつ病の増悪因子であるストレスが神経活動を修飾する神経基盤を明らかにする。昨年度までに化学遺伝学プローブhM3D-mCherryおよびGFP（対照群）を発現するウイルスベクターをマウス手綱へ導入する方法を確立した。hM3Dへ作用するClozapine N-oxide (CNO)を3日間経口投与し、遺伝子発現解析したところ、慢性的神経細胞活性化に伴う、向炎症性サイトカインの上昇を観察した。今年度は、これまでに観察しているこれらの神経細胞活性化に由来する脳局所の炎症（神経原性神経炎症）の時期特異性について検証した。hM3Dを手綱核に発現させたマウスではCNO投与後24時間の時点では、ホームケージにおけるvoluntary wheel running activityは対象群と比較して有意に変化していなかった。興味深いことにCNOにより24時間刺激された手綱組織は向炎症性サイトカイン遺伝子Interleukin-1b, Interleukin-6, Tissue necrosis factor-aなどの有意な上昇は示さなかった。これらの結果は、手綱局所の神経炎症には持続する慢性的な神経活動変調が必要である可能性を示唆している。また、慢性ストレスなどの環境要因は、手綱核への末梢免疫細胞の遊走や向炎症サイトカインの産生などが引き起こされることを見出している。このような神経炎症反応がうつ病様の行動異常に与える長期的影響を敗血症マウスで調べたところ、２週間以上にわたって遷延するうつ病様行動異常の増悪を観察し、その背景としてTSPO-C1qシグナルを見出した。これらの研究成果をまとめて国際学術雑誌Shockに発表した。