医薬品骨格含有新規天然物群の生合成機構解明および改変による薬用活性化合物の創出

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天然由来抗がん化合物アルテミシジンの骨格合成に関わる鍵酵素SbzPは、補酵素NADを基質として受け入れる、世界初の新規酵素であり、その触媒メカニズム、基質特異性は、極めて興味深い。また、そのホモログは100を超える微生物に保存されており、それぞれ異なる二次代謝酵素と遺伝子クラスターを組んでおり、その二次代謝生産ポテンシャルは極めて高いと言える。SbzPのクライオ電子顕微鏡解析による構造解析を最適化し、その基質複合体構造を取得し、その構造基盤を明らかにした。さらに変異導入による基質の消費や反応変化をストップトフローやUVスペクトル解析によって検出し、NADを基質として受け入れる酵素の触媒機能の詳細を明らかにしつつある。また、スルホンアミド転移、アミノアシル結合形成に関わるわるGNAT型アシル基転移酵素SbzIのキャリアープロテインとの複合体X線結晶構造に成功し、その機能解明を行っている。また、本生合成機構に存在するデアデノシルリボシル化酵素SbzNHOのアポ体X線結晶構造を取得し、現在、その詳細な機能解明を行っている。さらに、放線菌Streptomyces rishiriensisに存在するacyl-tRNA synthetase様アシル基転移酵素SbzAホモログの活性試験に成功し、本酵素についてX線結晶構造解析、クライオ電子顕微鏡解析による機能解析の条件検討を行っている。現在、他のゲノム中に存在する、SbzP、SbzI、SbzAホモログをコードする遺伝子クラスター異種発現系の構築を進めている。