受容体活性調節システムによる生体内恒常性制御機構の解明と創薬への展開

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生活習慣病や慢性臓器障害の新規治療戦略のためには、生体内恒常性制御のメカニズムの包括的な解析を進め、病態の本質を解明することが不可欠である。病気のメカニズムに注目すると、慢性臓器障害は生体内恒常性維持のための調節システムの異常と、その修復過程の破綻状態と考えられる。アドレノメデュリン(AM)は、血管をはじめ全身で広く産生される生理活性ペプチドであり、元々は血管拡張因子として同定されたが、その後の研究から多彩な生理作用が明らかとなってきた。申請者は、種々の遺伝子改変マウスを用いた解析などから、AMが単なる循環系調節因子ではなく、エネルギー代謝や小胞体ストレス制御などを介し、各臓器や細胞の恒常性そのものに必須の因子であることを実証してきた。AMはその応用が期待され、いくつかの臨床治験も行われているが、AMの様な生理活性ペプチドは血中半減期が短く、慢性疾患への応用は容易ではない。このため申請者は、受容体側に着目した。AMの受容体であるCLRには、一回膜貫通型タンパク、RAMPが１対1で結合する。RAMPには複数のサブアイソフォームが存在するが、我々は、AMがインプットとしてもたらした情報を、各RAMPサブアイソフォームが受容体活性調節因子として、巧妙に情報処理、翻訳を行うことで、アウトプットとしての生理機能の多様性を生み出していると考えた。本研究では、我々のこれまでの研究基盤に基づき、RAMPシステムによる生体内恒常性維持機構と、その障害により生体内外からのストレスへの応答不全・破綻から引き起こされる病態のメカニズムを解明する。RAMPシステムの制御法を開発し、生活習慣病と慢性臓器不全に対する創薬に展開する。