Development of nano-therapeutic agents to overcome immune checkpoint inhibitor resistance due to tumor stroma of intractable cancer

开发纳米治疗剂以克服顽固性癌症肿瘤基质引起的免疫检查点抑制剂耐药性

• 批准号: 21H02774
• 负责人: 喜納 宏昭
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kawasaki Institute of Industrial Promotion Innovation Center of NanoMedicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02774/
• 关键词: ナノ治療薬; 膵臓がん; がん間質; 免疫チェックポイント阻害剤; 耐性克服; 腫瘍間質; 膵臓癌; MMP; HYAL; 併用; エピルビシンミセル; 抗PD-1抗体

免疫チェックポイントのPD-1/PD-L1経路を阻害する抗体（免疫チェックポイント阻害剤（ICI））を用いたがん免疫療法は、膵臓がんには効果がない。この効果が低い主な理由の一つは、膵臓腫瘍の間質が厚く、抗体医薬や細胞傷害性T細胞（CTL）のアクセスが制限されることです。実際、膵臓がんの間質は、高い固体応力、流体圧、および剛性を支持し（Nia, et al. Science 370, 564（2020））、さらに免疫抑制細胞（MDSC）と制御性T細胞（T-reg）の蓄積を促進し、免疫療法の有効性をさらに制限している。我々は、エピルビシンを内包したミセルを開発し、腫瘍組織内に蓄積し、腫瘍内pHでペイロードを放出するように設計しました。これにより、生理的pHでの薬剤漏れを防ぎ、健常組織を温存して腫瘍内の有効量を増加することができます。臨床では、NC-6300は固形がんや軟部肉腫の患者を対象に試験が行われ、米国FDAは2021年に血管肉腫に対するNC-6300の臨床開発プログラムをファスト・トラック指定しました。本年度、我々は、Epi/mと抗PD-1抗体の組み合わせが、腫瘍間質のコラーゲンやヒアルロン酸を分解するMMPやヒアルロニダーゼを誘導し、全身投与後に抗体医薬品やCTLが膵臓がんの深部に到達することを発見しました。また、この組み合わせは、樹状細胞やM1様マクロファージの腫瘍への浸潤を促進し、MDSCは抑制した。Epi/mを腫瘍に投与すると、IL6、TNFα、IL1βが誘導され、活性酸素を介した分解によりシチジンデアミナーゼ蛋白質のレベルを低下させ、ゲムシタビンの安定化を増加させました。このように、Epi/m、aPD1、ゲムシタビンの組み合わせは、同所性膵臓腫瘍（KPCモデル）を根絶し（CR = 90%）、長期記憶効果で肝転移を抑制しました。

免疫组织化学检测PD-1/PD-L1绍路抗心律失常抗体（免疫组织化学检测PD-L1绍路抗心律失常抗体（ICI））采用免疫组织化学免疫方法检测，检测PD-L1绍路抗心律失常抗体（ICI）。免疫功能低下的原发病理由之一，是免疫缺陷病毒引起的恶性肿瘤，抗体免疫球蛋白细胞杀伤性T细胞（CTL）的免疫缺陷限制。抑制剂、抗肿瘤免疫抑制剂、高密度固体吸附剂、流体吸附剂、抗肿瘤免疫促进性支持剂（Nia，et al. Science 370，564（2020））、抗肿瘤免疫抑制细胞（MDSC）抑制增殖性T细胞（T-reg）抑制剂、免疫法特异性抑制剂限制剂。我的墙板破裂，墙板内包破裂，弯曲内包破裂。临床试验要求，生理的pH值测定和心脏病预防标准，非常规的心脏内温疗法，有可能发现量增加，因此需要进行临床试验。临床试验，NC-6300异形血管平滑肌部分肌肉萎缩患者固定不动的行为试验，米国FDA 2021年批准的血管肌肉萎缩试验，NC-6300异形血管平滑肌部分肌肉萎缩试验，指定的诊断标准。本年度，我墙板、Epi/m抗PD-1抗体复合物、免疫球蛋白酶抑制剂、乳酸分解酶、MMP酶抑制剂、全身免疫与抗肿瘤抗体制品、CTL免疫抑制剂、深层免疫至骨髓瘤细胞。免疫组化、免疫复合物免疫组化、多形性胶质细胞瘤M1免疫抑制剂免疫抑制剂免疫促进剂、MDSC免疫抑制剂。Epi/m分泌失调与炎症反应，IL6、TNFα、IL1β分泌失调，活性酸素介导的分解酶活性要求低，且蛋白质水平较低，可稳定化发现低的添加剂。Epi/m、aPD1、肾上腺皮质激素受体复合物、同种所需性肾上腺皮质激素（KPC）根管治疗（CR = 90%）、慢性肾功能衰竭抑制性肝炎（CR = 90%）。

项目成果

Pre-treatment of High Intensity Focused Ultrasound enhance targeted Brain delivery across the blood brain barrier and Smart nanosystem of coating rAAV9 reduce Hepatotoxicity/Nephrotoxicity.

高强度聚焦超声的预处理增强了穿过血脑屏障的靶向脑递送，并且涂层 rAAV9 的智能纳米系统降低了肝毒性/肾毒性。

• 发表时间: 2022
• 作者: H. Kinoh;S. Nagao;Y. Honda;H. Nishiyama;K Kataoka
• 通讯作者: K Kataoka

Translational nanomedicine potentiates immunotherapy in sarcoma by normalizing the microenvironment

• DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.12.016
• 发表时间: 2022-12-21
• 期刊: JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE
• 影响因子: 10.8
• 作者: Mpekris, Fotios;Panagi, Myrofora;Stylianopoulos, Triantafyllos
• 通讯作者: Stylianopoulos, Triantafyllos

Conjugation of glucosylated polymer chains to checkpoint blockade antibodies augments their efficacy and specificity for glioblastoma

• DOI: 10.1038/s41551-021-00803-z
• 发表时间: 2021-10
• 期刊: Nature Biomedical Engineering
• 影响因子: 28.1
• 作者: Tao Yang;Y. Mochida;Xueying Liu;Hang Zhou;Jinbing Xie;Y. Anraku;H. Kinoh;H. Cabral;K. Kataoka

ストローマリッチな腫瘍を治療又は予防するための医薬組成物

用于治疗或预防富含基质的肿瘤的药物组合物

• 发表时间: 2022

Chemo-Immunotherapy of Nanomedicine and anti-PD-1 antibody for Reprogramming Tumor Microenvironment to Overcome anti-PD-1 antibody-Resistance .

纳米药物和抗 PD-1 抗体的化学免疫疗法用于重新编程肿瘤微环境以克服抗 PD-1 抗体耐药性。

• 发表时间: 2022
• 作者: 喜納宏昭;カブラルオラシオ;クワドラサビーナ;劉学螢;片岡一則
• 通讯作者: 片岡一則