Development of nano-therapeutic agents to overcome immune checkpoint inhibitor resistance due to tumor stroma of intractable cancer

免疫チェックポイントのPD-1/PD-L1経路を阻害する抗体（免疫チェックポイント阻害剤（ICI））を用いたがん免疫療法は、膵臓がんには効果がない。この効果が低い主な理由の一つは、膵臓腫瘍の間質が厚く、抗体医薬や細胞傷害性T細胞（CTL）のアクセスが制限されることです。実際、膵臓がんの間質は、高い固体応力、流体圧、および剛性を支持し（Nia, et al. Science 370, 564（2020））、さらに免疫抑制細胞（MDSC）と制御性T細胞（T-reg）の蓄積を促進し、免疫療法の有効性をさらに制限している。我々は、エピルビシンを内包したミセルを開発し、腫瘍組織内に蓄積し、腫瘍内pHでペイロードを放出するように設計しました。これにより、生理的pHでの薬剤漏れを防ぎ、健常組織を温存して腫瘍内の有効量を増加することができます。臨床では、NC-6300は固形がんや軟部肉腫の患者を対象に試験が行われ、米国FDAは2021年に血管肉腫に対するNC-6300の臨床開発プログラムをファスト・トラック指定しました。本年度、我々は、Epi/mと抗PD-1抗体の組み合わせが、腫瘍間質のコラーゲンやヒアルロン酸を分解するMMPやヒアルロニダーゼを誘導し、全身投与後に抗体医薬品やCTLが膵臓がんの深部に到達することを発見しました。また、この組み合わせは、樹状細胞やM1様マクロファージの腫瘍への浸潤を促進し、MDSCは抑制した。Epi/mを腫瘍に投与すると、IL6、TNFα、IL1βが誘導され、活性酸素を介した分解によりシチジンデアミナーゼ蛋白質のレベルを低下させ、ゲムシタビンの安定化を増加させました。このように、Epi/m、aPD1、ゲムシタビンの組み合わせは、同所性膵臓腫瘍（KPCモデル）を根絶し（CR = 90%）、長期記憶効果で肝転移を抑制しました。

免疫チェックポイントのPD-1/PD-L1経路を阻害する抗体（免疫チェックポイント阻害剤（ICI））を用いたがん免疫療法は、膵臓がんには効果がない。この効果が低い主な理由の一つは、膵臓腫瘍の間質が厚く、抗体医薬や細胞傷害性T細胞（CTL）のアクセスが制限されることです。実際、膵臓がんの間質は、高い固体応力、流体圧、および剛性を支持し（Nia, et al. Science 370, 564（2020））、さらに免疫抑制細胞（MDSC）と制御性T細胞（T-reg）の蓄積を促進し、免疫療法の有効性をさらに制限している。我々は、エピルビシンを内包したミセルを開発し、腫瘍組織内に蓄積し、腫瘍内pHでペイロードを放出するように設計しました。これにより、生理的pHでの薬剤漏れを防ぎ、健常組織を温存して腫瘍内の有効量を増加することができます。臨床では、NC-6300は固形がんや軟部肉腫の患者を対象に試験が行われ、米国FDAは2021年に血管肉腫に対するNC-6300の臨床開発プログラムをファスト・トラック指定しました。本年度、我々は、Epi/mと抗PD-1抗体の組み合わせが、腫瘍間質のコラーゲンやヒアルロン酸を分解するMMPやヒアルロニダーゼを誘導し、全身投与後に抗体医薬品やCTLが膵臓がんの深部に到達することを発見しました。また、この組み合わせは、樹状細胞やM1様マクロファージの腫瘍への浸潤を促進し、MDSCは抑制した。Epi/mを腫瘍に投与すると、IL6、TNFα、IL1βが誘導され、活性酸素を介した分解によりシチジンデアミナーゼ蛋白質のレベルを低下させ、ゲムシタビンの安定化を増加させました。このように、Epi/m、aPD1、ゲムシタビンの組み合わせは、同所性膵臓腫瘍（KPCモデル）を根絶し（CR = 90%）、長期記憶効果で肝転移を抑制しました。