Novel strategies for the treatment of solid tumors with CAR and CIML NK cells

用 CAR 和 CIML NK 细胞治疗实体瘤的新策略

• 批准号: 21H02789
• 负责人: 宮西 浩嗣
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02789/
• 关键词: NK細胞; CAR; 膵臓癌; CIML NK細胞; 固形癌

Chimeric antigen receptor（CAR）を用いた遺伝子改変Ｔ細胞療法（CAR-T療法）は、Ｂ細胞性腫瘍に対して劇的な治療効果をもたらした。更にallogenic source を用いたCAR-NK 療法がB細胞性腫瘍に対してCAR-T療法と同等の効果があることが報告され、同治療ではCAR-T療法に比べ、cytokine release syndromeや重篤な神経毒性の出現が少なく、安全性が高いことが示された。しかしながら固形腫瘍、特に膵癌に対するCAR-NK療法の効果に関しては、造血器腫瘍に対するCD19 CAR療法の劇的な治療効果と比較すると抗腫瘍効果は限定的であり、その免疫阻害の克服方法が問われている。本研究においては、CARコンストラクトにIL-12/15/18を組み込んだ”armored CAR-NK”(IL-12/15/18を自己分泌する)を作製し、膵癌細胞株に対する抗腫瘍効果を検討することを目的とした。これまでに前段階としてIL-12/15/18でNK細胞を刺激して作製したCytokine Induced Memory Like (CIML) NK細胞が、実際に膵癌に対して抗腫瘍効果を発揮するかどうかを検討するため、複数の膵臓癌細胞株とCIML NK細胞を共培養し、7AADおよびAnnexin Vを用いてアポトーシスを解析したところ、コントロールNK細胞(IL-2での刺激のみ)と比較し、有意にアポトーシスを誘導することを示した。以上より当該年度の研究において、通常のCAT-NKと比較し、本研究で作成を予定しているarmored CAR-NKはより膵癌細胞に対してより高い効果を発揮できる可能性を示す貴重なデータを得られたと考える。CARコンストラクトを反映したレトロウイルスベクターの作製は難航しており、プラスミドベクターの構築を並行している。

Chimeric antigen receptor (CAR) を い た heritage 伝 child change - T cell therapy (CAR) -t therapy は, B cells swollen sores に し seaborne て drama な treatment services fruit を も た ら し た. More に allogenic source を with い た CAR - NK therapy が B cell sex is swollen sores に し seaborne て CAR - T therapy と equal の unseen fruit が あ る こ と が report さ れ, treatment with で は に CAR - T therapy than べ, cytokine release syndromeや severe な neurotoxicity, が less なく, が high safety, <s:1> とが とが された. し か し な が ら solid shape swollen sores, に Cui carcinoma に す seaborne る CAR - NK therapy の unseen fruit に masato し て は, hematopoietic swollen sores に す seaborne る CD19 CAR treatment in の な unseen fruit と compare す る と resistance swollen sores unseen fruit は qualified で あ り, そ の immune resistance against の overcome method が asked わ れ て い る. This study に お い て は, CAR コ ン ス ト ラ ク ト に IL - 12/15/18 を group み 込 ん だ "armored CAR - NK" (IL - 12/15/18 を themselves す る) を as し, に Cui cancer cells す seaborne る resistance swollen sores unseen fruit を beg す 検 る こ と を purpose と し た. <s:1> れまでに prophase と て てIL-12/15/18でNK cell を stimulation て production た cytokine-induced Memory Like (CIML) NK cell が, be interstate に Cui carcinoma に し seaborne て resistance swollen sores unseen fruit を 発 swing す る か ど う か を beg す 検 る た め, plural の Cui viscera cancer cells と CIML NK cells を trained し, 7 aad お よ び Annexin V を with い て ア ポ ト ー シ ス を parsing し た と こ ろ, コ ン ト ロ ー ル NK cells (IL - 2 で の stimulus の み) と し, intentionally に ア ポ ト ー シ ス を induced す る こ と を shown し た. Above よ り when the annual の study に お い て, usually の CAT - NK と comparison し, this study で made を designated し て い る armored CAR - NK は よ り Cui cancer に し seaborne て よ り high い unseen fruit を 発 swing で き を る possibility in す precious な デ ー タ を have ら れ た と exam え る. CAR コ ン ス ト ラ ク ト を reflect し た レ ト ロ ウ イ ル ス ベ ク タ ー の cropping は difficult navigation し て お り, プ ラ ス ミ ド ベ ク タ ー の build を parallel し て い る.