Elucidation of pathogenic mechanisms of neurodevelopmental disorders caused by disruption of pH homeostasis

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ナトリウム・プロトン交換輸送体NHE5は神経細胞に偏在するpH調節分子であり、脳を始めとする神経組織のpHホメオスタシスに深く関与する。これまでの研究で、NHE5遺伝子欠損マウス（NHE5 KO）が社会性・コミュニケーション障害、知的障害など、特徴的な自閉スペクトラム症（ASD, Autism spectrum disorder）様の行動フェノタイプを示すことを見出している。本研究ではこれらを手がかりに、脳内pHホメオスタシスの変容とASDを始めとする神経発達障害の発病との因果関係を明確にするため、具体的には、NHE5 KOおよび複数の動物モデルの性状解析と、これらのモデル動物への介入実験による症状改善効果を、細胞生物学、神経科学、行動生理学の観点から総合的に評価・検討し、その成果に基づいた疾患の新しい治療法の分子基盤の確立を目指して開始された。昨年度に引き続き本年度は、NHE5 KOの行動フェノタイプを規定する神経ネットワークの活動変化を調べるため、海馬スライスを用いた電気生理学的解析を行い、ASD様の行動フェノタイプを支持する結果を得た。また、NHE5蛋白の分解制御メカニズムについて詳しく調べ、NHE5蛋白を基質とするE3リガーゼを特定するなど、プロテアソームによる分解制御メカニズムを明らかにした。また、妊娠時の母体ストレスが胎仔脳のpH環境に影響し、自閉症様の行動フェノタイプを呈するモデルマウスを確立した。今後は同モデルにおけるフェノタイプ発現とNHE5活性の低下との関連付ける研究を進める