Elucidation of pathogenic mechanisms of neurodevelopmental disorders caused by disruption of pH homeostasis

阐明 pH 稳态破坏引起的神经发育障碍的致病机制

• 批准号: 21H02821
• 负责人: 若月 修二
• 金额: $ 9.07万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02821/
• 关键词: 神経発達障害; 自閉スペクトラム症; 蛋白質分解; 細胞内pH

ナトリウム・プロトン交換輸送体NHE5は神経細胞に偏在するpH調節分子であり、脳を始めとする神経組織のpHホメオスタシスに深く関与する。これまでの研究で、NHE5遺伝子欠損マウス（NHE5 KO）が社会性・コミュニケーション障害、知的障害など、特徴的な自閉スペクトラム症（ASD, Autism spectrum disorder）様の行動フェノタイプを示すことを見出している。本研究ではこれらを手がかりに、脳内pHホメオスタシスの変容とASDを始めとする神経発達障害の発病との因果関係を明確にするため、具体的には、NHE5 KOおよび複数の動物モデルの性状解析と、これらのモデル動物への介入実験による症状改善効果を、細胞生物学、神経科学、行動生理学の観点から総合的に評価・検討し、その成果に基づいた疾患の新しい治療法の分子基盤の確立を目指して開始された。昨年度に引き続き本年度は、NHE5 KOの行動フェノタイプを規定する神経ネットワークの活動変化を調べるため、海馬スライスを用いた電気生理学的解析を行い、ASD様の行動フェノタイプを支持する結果を得た。また、NHE5蛋白の分解制御メカニズムについて詳しく調べ、NHE5蛋白を基質とするE3リガーゼを特定するなど、プロテアソームによる分解制御メカニズムを明らかにした。また、妊娠時の母体ストレスが胎仔脳のpH環境に影響し、自閉症様の行動フェノタイプを呈するモデルマウスを確立した。今後は同モデルにおけるフェノタイプ発現とNHE5活性の低下との関連付ける研究を進める

ナ ト リ ウ ム · プ ロ ト ン exchange conveying body NHE5 は god に partial 経 cells in す る pH adjustment molecular で あ り, 脳 を beginning め と す る god 経 organization の pH ホ メ オ ス タ シ ス に deep く masato and す る. こ れ ま で の research で, NHE5 heritage 伝 son owe loss マ ウ ス (NHE5 KO) が sociality, コ ミ ュ ニ ケ ー シ ョ ン handicap, known as the handicap of な ど, trevor 徴 な autistic ス ペ ク ト ラ ム disorder (ASD, Autism spectrum disorder (フェノタ フェノタ プを) shows that す とを とを reveals that る て る る る る. This study で は こ れ ら を hand が か り に, 脳 pH ホ メ オ ス タ シ ス の - let と ASD を beginning め と す る god 経 発 of handicap of の 発 disease と の を clear causal masato department に す る た め, concrete に は, NHE5 KO お よ び plural の animal モ デ ル の characters, analytical と こ れ ら の モ デ ル animal へ の intervention be 験 に よ る symptoms improved working fruit を, cell biology, god 経 science, action physiology の 観 point か ら 総 beg し に review 価 · 検, そ の results に base づ い た disorders の new し い therapy の molecular base plate の establish を refers し て began さ れ た. Yesterday's annual に lead き 続 き は, NHE5 KO の action this year フ ェ ノ タ イ プ を rules す る god 経 ネ ッ ト ワ ー ク の activities - the を adjustable べ る た め, haima ス ラ イ ス を with い た electric line analytical を い 気 physiology, ASD others の action フ ェ ノ タ イ プ を support す た を る results. ま た, の NHE5 protein decomposition suppression メ カ ニ ズ ム に つ い て detailed し く べ, を NHE5 protein matrix と す る E3 リ ガ ー ゼ を specific す る な ど, プ ロ テ ア ソ ー ム に よ る decomposition suppression メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に し た. ま た, の the mother during pregnancy ス ト レ ス が tire tsai 脳 の pH environment に し, autism others の action フ ェ ノ タ イ プ を show す る モ デ ル マ ウ ス を establish し た. In the future, the related research on the <s:1> low <s:1> activity of とNHE5 ける and モデ, におけるフェノタ, and プ will be further conducted through ける research を and める

项目成果

Novel molecular mechanism for synapse formation by small non-coding vault RNA

小非编码穹窿RNA形成突触的新分子机制

• DOI: 10.14952/seikagaku.2022.940078
• 发表时间: 2022
• 期刊: 生化学
• 作者: 古川涼音;小林瑞季;林克儀;中村史雄;櫻井隆;五嶋良郎;山下直也;若月 修二
• 通讯作者: 若月 修二

低酸素応答による末梢神経ミエリン化制御

缺氧反应控制周围神经髓鞘形成

• 发表时间: 2023
• 作者: 若月修二;氏家悠佳;荒木敏之
• 通讯作者: 荒木敏之

イオン恒常性の破綻による精神疾患発病機構の解明

阐明离子稳态破坏导致精神障碍的发病机制

• 发表时间: 2017
• 作者: 若月修二;荒木敏之
• 通讯作者: 荒木敏之

Small non-coding vault RNA functions as a riboregulator of MEK1 to modulate synaptogenesis

小非编码穹窿 RNA 作为 MEK1 的核糖调节剂来调节突触发生

• 发表时间: 2022
• 作者: Wakatsuki S.;Araki T.
• 通讯作者: Araki T.

Systematic analysis of brain lactate and pH levels in 73 animal models related to neuropsychiatric conditions

对 73 种与神经精神疾病相关的动物模型中的脑乳酸和 pH 水平进行系统分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Hideo Hagihara;Hirotaka Shoji;International Brain pH Project Consortium;and Tsuyoshi Miyakawa
• 通讯作者: and Tsuyoshi Miyakawa